Fonctionnalisation diastéréosélective de la L-lysine cyclique : approche synthétique d'analogues de bengamides

Diastereoselective functionnalization of cyclic L-lysine : Synthetic approach of bengamides analogues

• Auteur / Autrice : Camille Levraud
• Direction : Hamid Dhimane
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antinéoplasiques

Lysine

Azépan-2-one

Mots clés libres

Bengamides

HsMetAP2

ène-lactame

Désymétrisation du D-tartrate

Oléfination

Résumé

Les bengamides constituent une famille de produits naturels extraits d'épongés marines. Ces molécules se caractérisent par un motif caprolactame correspondant au squelette de la 5 hydroxylysine cyclique portant, via une liaison peptidique, une chaîne latérale polyhydroxylée. Certains de ces composés ont montré des activités intéressantes, notamment comme molécules antiprolifératives qui inhibent la croissance de certaines cellules tumorales. La cible intracellulaire des bengamides a été récemment identifiée, il s'agit de la méthionine aminopeptidase 2 humaine. Le projet du Laboratoire est de préparer une chimiothèque d'analogues de bengamides afin d'accéder à de nouveaux anti-tumoraux potentiels. Nous envisageons d'effectuer des variations structurales de la chaîne latérale, notamment les substituants portés par l'insaturation. Nous étudierons également les variations des substituants présents en position 5, 6 et 7 du caprolactame. Le motif triol, élément important pour l'interaction des analogues avec le site bimétallique de l'enzyme, sera conservé. Dans un premier temps, le travail de cette thèse a consisté en la fonctionnalisation stéréosélective du motif 3-aminocaprolactame. Nous avons pu préparer une énamine clé à partir de la L-Lysine cyclique et nous avons effectué différentes réactions d'addition notamment une 6,7 dihydroxylation, une 6-hydroxy-7-méthoxylation et des 6-halogéno-7-méthoxylations toutes très diastéréosélectives. Nous avons enfin effectué une élimination en position 5,6 ce qui nous a permis d'effectuer des fonctionnalisations supplémentaires en position 5. Dans un deuxième temps, nous avons tenté de préparer la chaîne latérale des bengamides. Notre stratégie de synthèse a reposé sur la désymétrisation du D-tartrate via la préparation du diamide de Weinreb correspondant. Nous avons étudié la désymétrisation de ce diamide par différents nucléophiles ainsi que la réactivité des dérivés carbonylés préparés vis-à-vis d'une réaction d'oléfination. La synthèse de cette chaîne latérale est encore en cours au Laboratoire.

The bengamides are a family of natural products extracted from marine sponges. These molecules are characterized by a caprolactam pattern corresponding to skeleton of the cyclical 5 hydroxylysine bearing, via a peptide liaison, a side polyhydroxylated chain. Some of these compounds have shown interesting activities, such as antitumor molecules that inhibit the growth of certain tumor cells. The intracellular target of bengamides has recently been identified, it is the human methionine aminopeptidase 2. The Laboratory project is to prepare a several bengamides analogues in order to access to new potential anti-tumor. We intend to carry out structural changes to the side chain, including substituents on the n-bond. We will also study the variations of these substituents in position 5, 6 and 7 of caprolactam. The trihydroxy, importaPhD consisted in stereoselecttve functionalization of 3-aminocaprolactame ground. We were able to prepare a key enamine from the cyclic L-Lysine and we conducted various addition reactions including a of 6. 7 dihydroxylation, a 6-hydroxy-7-methoxylation and 6-halogeno-7-methoxylations all very diastereoselectives. Finally, we conducted an elimination at 5,6 position on the 6-halogeno-7-methoxylated compound, which enabled us to make additional fonctionnalizations at position 5. In a second step, we tried to prepare the side chain of bengamides. Our synthetic strategy has been based on the desymetrisation of D-tartrate via the preparation of the corresponding Weinreb diamide. We studied desymetrisation this diamide by different nucleophiles as well as the reactivity of prepared carbonyl derivatives with an olefmation reaction. The synthesis of the side chain is still studied at the Laboratory