Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de la dimérisation de STAT3 à activité anti-tumorale potentielle

par Jennifer Dourlat

Thèse de doctorat en Pharmacochimie

Sous la direction de Christiane Garbay.

Soutenue en 2007

à Paris 5 .


  • Résumé

    La protéine STAT3 est un facteur de transcription qui régule sous forme dimère les événements majeurs de la tumorigenèse. STAT3 est suractivée dans de nombreux cancers et constitue une cible antitumorale attractive. Notre travail a consisté dans un premier temps, à valider l'inhibition de la dimérisation comme stratégie anti-tumorale, à l'aide d'un puissant ligand phosphopeptidique du domaine SH2 de STAT3. Ce phosphopeptide inhibe in vitro la dimérisation de STAT3 avec une IC50 de l'ordre du micromolaire. Une fois vectorisé, il inhibe l'activité oncogénique de STAT3 dans une lignée tumorale STAT3-dépendante (NIH 3T3/v-Src). En parallèle, un nouvel inhibiteur peptidique non-phosphorylé a été identifié. Ces deux peptides ont également démontré des effets apoptotiques très significatifs sur des cellules HT-29 (cancer du colon). La seconde approche, basée sur des données structurales, a eu pour objectif la conception d'inhibiteurs phosphopeptidiques, peptidomimétiques et non-peptidiques de la dimérisation. Les phosphopeptides ont démontré des effets inhibiteurs modestes. Les peptidomimétiques, incorporant des analogues non-hydrolysables de la phosphotyrosine, ont conduit au premier peptidomimétique non-phosphore actif sur la dimérisation. Les premiers composés non-peptidiques dérivés de benzodiazépines se sont révélés inactifs sur la dimérisation, mais ont démontré des effets antiprolifératifs sur cellules HeLa, A2058 et NIH 3T3/v-src. Enfin, des dérivés de chalcone ont été préparés, et ont conduit à des agents présentant des effets inhibiteurs de l'ordre de quelques centaines de micromolaire sur la dimérisation de STAT3.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological evaluation of STAT3 dimerization inhibitors with potential anti-tumoral activity


  • Résumé

    STATS is a latent cytoplasmic transcription factor that regulates as a dimer the main processes of tumorigenesis. STATS is overactivated in numerous tumors and constitutes as such a promising cancer target. Our work has firstly consisted in validating the inhibition of STATS dimerization as an anti-tumoral approach. A powerful phosphopeptidic ligand targeted to the STATS-SH2 domain was found to inhibit STATS dimerization with an activity in the low micromolar range and was capable of inhibiting STATS oncogenic activity in a tumoral STATS-dependent cell line (NIH 3T3/v-Src), once vectorized. Some of it pharmacological effects were also characterized. In the same time, a novel non-phosphorylated peptide inhibitor of STATS oncogenic activity was also identified. Both peptides were next evaluated on a colon cancer cell line and demonstrated significant apoptotic effects. The second approach has consisted in the conception of different kind of inhibitors (phosphopeptidic, peptidomimetic and non-peptidic compounds). Phosphopeptides demonstrated modest activities on STATS dimerization, whereas conception of peptidomimetics incorporating non-hydrolyzable phosphotyrosine analogs led to the identification of the first non-phosphorous peptidomimetic active on STATS dimerization. The first non-peptidic compounds, based on the 1,4-benzodiazepine scaffold, were found inactive on STATS dimerization but displayed antiproliferative effects on HeLa, A2058 and NIH 3T3/v-src tumor cells. Chalcone derivatives were finally prepared. Modifications done on the reference compound led to molecules displaying greatly enhanced affinities, around hundred micromolars on STATS dimerization.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (216 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 202-216

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 11526
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9912
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