Conception, synthèse et évaluations d'analogues de l'ifosfamide à moindres neurotoxicité et néphrotoxicité induites

par Thomas Storme

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jacques Royer.

Soutenue en 2007

à Paris 5 , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .


  • Résumé

    L’ifosfamide, (IFO) est un agent bisalkylant cytotoxique. L’IFO est largement utilisé, tant en onco-pédiatrie que chez l’adulte, dans le traitement des tumeurs des tissus mous mais aussi en seconde ligne en hématologie. L’IFO possède comme d’autres agents alkylants un « effet-dose ». A fortes doses, des effets secondaires néphrologique et neurologique placent les cliniciens dans une impasse thérapeutique. La voie catabolique de l’IFO conduisant au chloroacétaldéhyde (CAA) est fortement corrélée à ces toxicités. Objectif : Diminuer ces toxicités tout en maintenant une activité cytotoxique. Moyens : 1/ Synthèse chimique et caractérisation d’analogues de l’IFO 2/ Evaluation de l’activité alkylante des analogues (Suivi cinétique par RMN 31P, anabolisme biomimétique par électrochimie, cytotoxicité en présence de CYP450) 3/ Evaluation de la diminution des toxicités (métabolisation microsomale, études in vitro). D’autres part, la préactivation électrochimique en position 4 de l’IFO a été étudiée.

  • Titre traduit

    : Conception, synthesis and evaluation of new ifosfamide analogues designed to lower neurotoxic and nephrotoxic side-effects


  • Résumé

    Ifosfamide is a useful prodrug with CYP450 metabolisation associated to both antitumor activity and toxicities. Current evidence suggests that chloroacetaldehyde, a side-chain oxidation metabolite is responsible for neurotoxicity and nephrotoxicity. The aim of our research is to prevent chloroacetaldehyde formation. First, we designed and synthesized new enantioselective synthesized ifosfamide analogues i. E. C7,C9-dimethyl-ifosfamide. Two topics were investigated. First, metabolites determination of the IFO analogues was performed using HPLC-MS² after in vitro biotransformation by drug-induced rat liver microsomes. Secondly, the cytotoxicity of these prodrugs was evaluated. Finally, a mechanistic study using 31P-NMR kinetics allowed to estimate the alkylating activity of the modified mustards. Secondly, electrochemical biomimetic oxidation and preactivation of IFO were studied. This is a first step toward vectorisation of IFO.

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  • Détails : 1 vol. (237 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 229-237

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