Modèles complexes de relations concentration-temps-effet appliqués à des agents thérapeutiques seuls ou en combinaison : modélisation de combinaisons d'amphotéricine B, micafungine et nikkomycine Z sur Aspergillus fumigatus in vitro utilisant un nouveau paradigme de surface de réponse ; analyse mathématique de ce nouveau modèle de surface de réponse ; et modélisation simultanée de relations concentration-effet et temps-effet pour des données d'expression de gène issues de puces à ARN

par Yseult Brun

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de William R. Greco.

Soutenue en 2007

à Paris 5 .


  • Résumé

    A. Fumigatus a été exposé à 91 mélanges d’amphothericine B, micafungine et nykkomycine Z. Le meilleur modèle est un modèle global de surface de réponse avec des équations polynomièles pour m et CI50. On voit une large région de synergie, sur le bord micafungine et nykkomycine Z (proportions normalisées équivalentes), et vers le milieu de la figure. On a simulé différents profiles de m et CI50 en variant systématiquement les paramètres des polynomes. Pour CI50, on a pu simuler des isoboles assymétriques et irrégulières, mais passant au maximum 2 fois la ligne d’additivité. Enfin, l’évolution dans le temps et la relation concentration-effet pour des données de microarrays ont ete fittés simultanément, avec comme sous-modèles respectifs un modèle de croissance / décroissance exponentiel et un modèle de Hill. Les données étaient une base de résultats Affymetrix HG-U95Av2 de 51 arrays, aprés exposition au cisplatine ou à l’oxaliplatine de cellules de carcinome ovarien humain A2780. 18 gènes ont été sélectionés. Une comparaison des paramètres permet de voir les gènes présentant des profiles différents.

  • Titre traduit

    Modeling Of Complex Single Agent and Multiple Agent Drug Concentration/Effect Profiles: Modeling The Combination Of Amphotericin B, Micafungin, And Nikkomycin Z Against Aspergillus Fumigatus In Vitro Using A Novel Response Surface Paradigm; Mathematical Analysis Of A Novel Response Surface Model; and Simultaneous Modeling Of Concentration-Effect And Time-Course Patterns In Gene Expression Data From Microarray Experiments


  • Résumé

    A. Fumigatus was exposed to 91 fixed ratio combinations of amphotericin B, micafungin, and nikkomycin Z. Effect was assessed with an XTT assay. The best model was an overall response surface including polynomial equations for m and CI50. There was a large zone of synergy, mostly at the nikkomycin Z / micafungin edge and into the center of the ternary plots. The effect of changing the values of the different polynomial parameters for m and CI50 was systematically simulated. For CI50, asymmetrical and irregular isobols could be simulated, and the additivity line could be crossed twice at maximum. Finally, time-course and concentration-effect of gene expressions from microarray studies were fitted simultaneously, the respective submodels being the exponential increase / decrease model and the Hill model. The dataset was an Affymetrix HG-U95Av2 51 arrays dataset, after exposure of A2780 human ovarian carcinoma cells to cisplatin and oxaliplatin, focusing on 18 selected genes. Comparisons of model parameters helped distinguish genes with various expression patterns and could also help in understanding the molecular mechanisms of the agents, and their timing.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (221 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 211-217

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHA 10167
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.