Approches génétiques de la polyarthrite rhumatoïde

par Laëtitia Michou

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de François Cornélis.

Soutenue en 2007

à Paris Descartes .


  • Résumé

    L’objectif de ce travail était de rechercher des facteurs génétiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR) en utilisant différentes approches génétiques cliniques et moléculaires. L’approche de génétique clinique de ce travail a permis de mettre en évidence une agrégation familiale de la PR et des maladies auto-immunes (MAI), et de montrer que certaines caractéristiques du cas index (âge de début de la PR et sexe) étaient associées à une augmentation du risque de PR et/ou MAI chez les apparentés. Il semblait exister une influence de l’auto-immunité personnelle et/ou familiale sur les résultats des analyses de liaison, qui nécessite probablement des échantillons de plus grande taille pour être mise en évidence. La modélisation par la méthode MASC de la composante HLA dans la PR avait jusqu’à présent toujours rejeté un modèle dans lequel un épitope partagé (EP) unique expliquerait la susceptibilité à la maladie. Une nouvelle classification basée sur de la présence ou non de la séquence RAA en position 72 à 74, mais modulé par l’acide aminé en position 71 et par l’acide aminé en position 70 a été proposée et a permis de ne pas rejeter l’hypothèse de l’EP. Cette nouvelle classification a été répliquée dans un échantillon indépendant. L’approche gènes candidats a permis de sélectionner 187 gènes sur les 1577 gènes de fonction connue au sein des 19 régions chromosomiques suggérées par le criblage fin du génome. Une analyse de liaison/association sur un échantillon franco-européen de 465 familles trio a confirmé qu’il existait bien une liaison entre le polymorphisme PTPN22-1858T et la PR, en plus de l’association rapportée dans de nombreuses publications dans la population caucasienne. En revanche, l’étude d’association du gène BlyS et du gène CRLR, tous deux situés dans des régions chromosomiques suggérées par l’analyse de liaison et excellents gènes candidats par leur fonction, n’étaient pas associés à la PR dans un échantillon de 100 familles trio. Enfin, la recherche d’interaction gène-environnement dans les formes familiales de PR a permis de montrer qu’il existait de plus une interaction entre le tabac, les anti-CCP et le HLA-DRB1*0401, suggérant un rôle particulier de cet allèle au sein de l’EP, dans cette interaction.

  • Titre traduit

    Rheumatoid arthritis genetic approaches


  • Résumé

    The aim of this work was to search for rheumatoid arthritis (RA) genetic factors using different clinical and molecular genetic approaches. The clinical genetic approach of this work led to exhibit familial aggregation of RA and autoimmune diseases (AID), and to show that some characteristics of the index case (RA age of onset and sex) were associated to an increased risk of RA and/or AID in the relatives. There seemed to be an influence of personal and/or familial autoimmunity on the results of linkage analysis, which probably needs to be studied on larger samples. The modelisation by MASC method of the HLA component in RA has up to now rejected the model in which a unique shared epitope (SE) should explain the disease susceptibility. A new classification based on the presence or not of the RAA motif at position 72 to 74, but modulated by the aminoacid at position 71 and the aminoacid at position 70 was proposed and allowed not to reject the SE hypothesis. This new classification was replicated in an independent sample. The candidate genes approach allowed to select 187 genes among the 1577 genes of known function in the 19 chromosomal regions suggested by the dense genome-wide scan. A linkage/association on a French and European sample of 465 trio families provided a linkage proof between the PTPN22-1858T polymorphism and RA, in the addition of the association reported in numerous publications in the Caucasian population. However, the association study of BlyS and CRLR genes, both located in suggested chromosomal regions by linkage analysis and good candidate genes by their function, were not associated with RA in a sample of 100 trio families. Finally, the search for gene-environment interaction in familial forms of RA led to show an interaction between tobacco, anti-CCP and the HLA-DRB1*0401, underlining a particular role of this allele among SE in this interaction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (182 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 159-182

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TPHB 10166
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