Sintesi e attività biologica di nuovi flavonoidi con attività antitumotale, antiangiogenica e antiipertensiva

par Marco Bonesi

Thèse de doctorat en Chimie des substances naturelles

Sous la direction de Sylvie Michel.

Soutenue en 2007

à Paris 5 en cotutelle avec Salerne (Italie) , dans le cadre de École doctorale du Médicament (....-2009Paris) , en partenariat avec Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (autre partenaire) .

mots clés

• Isoflavones -- Emploi en thérapeutique
• Chalcones
• Anticancéreux
• Antihypertenseurs
• Antiangiogéniques

Résumé

Deux séries de composés: d’une part une série de chalcones analogues de la combrétastatine A4 et leurs dérivés 3,5-diphenyl-1-methyl-4,5-dihydro-1-H-pyrazole et d’autre part des isoflavones ont été synthétisés. Leurs activités biologiques ont été évaluées : détermination de leur cytotoxicité sur deux lignées cellulaires MCF-7 et LNCaP, inhibition de la polymérisation de la tubuline (IPT), et inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ACE). Les relations structure-activité de pour ces différentes séries de composés sont discutées. Plusieurs chalcones ont montré une intéressante activité cytotoxique corrélée avec une bonne activité IPT, En revanche, les pyrazole correspondants se sont montrés beaucoup moins actifs avec une cytotoxicité presque exclusivement dirigée contre la lignée cellulaire LNCaP. Certains composés ont montré une activité inhibitrice de l’ACE, suggèrant un rôle thérapeutique potentiel pour ces nouveaux produits

Titre traduit

Synthesis and biological activity of new flavonoids with anticancer, antiangiogenic and anti-hypertensive activities

Résumé

Two series of compounds have been synthesized: on the one hand chalcones which are analogues of combretastatin A4 and their corresponding 3,5-diphenyl-1-methyl-4,5-dihydro-1-H-pyrazole derivatives and on the other hand isoflavones. The biological activities of both series were investigated: cell growth inhibition activity against the MCF-7 and the LNCaP cancer cell lines, inhibition of tubulin polymerization (ITP) and inhibition of the Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Structure-activity relationships for each series of compounds were discussed. While several chalcones exhibited interesting cytotoxic activity correlated with good ITP activity, the corresponding pyrazole derivatives were less potent with an activity almost exclusively directed against LNCaP cell line. Several tested compounds exhibited in vitro ACE inhibitory activity suggesting a potential therapeutic role as ACE inhibitors