IL-15 et rupture de l'homéostasie intestinale au cours de la maladie cœliaque

par Mélika Ben Ahmed Haddad

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la matière. Immunologie

Sous la direction de Nadine Cerf-Bensussan.


  • Résumé

    La maladie cœliaque (MC) est une entéropathie induite par le gluten chez des sujets génétiquement prédisposés. Le mécanisme aui sous-tend l'hyperplasie des lymphocytes intraépithéliaux (LIE), caractérisant la MC, n'est pas complètement élucidé. Au cours de ce travail, nous avons démontré que l'IL-15, surexprimée dans la muqueuse intestinale des patients cœliaques, joue un rôle clé dans la perte de l'homéostasie des LIE et la transformation maligne des lymphocytes clonaux caractérisant la sprue réfractaire. Nous avons également démontré que l'IL-15 est capable d'inhiber la signalisation Smad3-dépendante du TGF-β dans les lymphocytes T à travers l'expression continue de phospho-c-jun. La démonstration de cet effet dans l'intestin des patients atteints de MC active illustre une autre facette des effets pro-inflammatoires de l'IL-15 et un nouveau mécanisme à travers lequel cette cytokine pourrait contribuer à la pathogénie de la MC. Des résultats montrant l'implication de l'IL-15 dans l'inhibition des fonctions suppressives des lymphocytes T régulateurs apportent une hypothèse complémentaire concernant la rupture de la tolérance au gluten.

  • Titre traduit

    IL-15 and the loss of intestinal homeostasis in celiac disease


  • Résumé

    Celiac disease (CD) is a small intestinal enteropathy induced by wheat prolamins in genetically susceptible individuals. Many issues remain unexplained. In particular, the mechanism underlying intraepithelial lymphocyte (IEL) hyperplasia, a hallmark of the disease, is not completely understood. We first demonstrated the key role of IL-15 in the loss of IEL homeostasis and provided strong evidence of its implication in lymphoid transformation of clonal lymphocytes that characterise refractory celiac sprue. We next shown that IL-15 impaired Smad3-dependent signalling of TGF-ß in T lymphocytes via phospho-c-jun up-regulation. Furthemore, we have shown that uncontrolled IL-15 production in mucosa of active CD patients leads to a defect of TGF-ß signalling, illustrating a novel mechanism by which IL-15 may contribute to pathogenesis of CD. Additional results suggest that IL-15 inhibits the suppressive functions of regulatory T cells, pointing to a new hypothesis explaining the loss of tolerance against gluten.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie

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  • Bibliothèque : Université Paris Descartes-Bibliothèque médicale Cochin-Port Royal (Paris). Service commun de la documentation. Service commun de la documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : D 2007/32
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