Signalisation moléculaire par le système de réparation des mésappariements de l'ADN et l'agent anticancéreux cisplatine : étude des intéractions protéine MutS-composé de lésion du cisplatine

par Yuliya Sedletska

Thèse de doctorat en Aspect moléculaire et cellulaire en biologie

Sous la direction de Jean-Marc Malinge.

Soutenue en 2007

à Orléans .


  • Résumé

    Le système de réparation des mésappariements de l’ADN (MMR) est impliqué dans la cytotoxicité de l’agent anticancéreux cisplatine en activant une voie apoptotique. La déficience de ce système de réparation est reliée in vivo à une chimiorésistance des cellules cancéreuses au cisplatine. Afin de définir le lien entre la cytotoxicité du cisplatine et le fonctionnement du système MMR, nous avons étudié l’interaction de la protéine MutS du système MMR bactérien avec un composé de lésion du cisplatine (formé lorsqu’une base non complémentaire est incorporée en face de l’une des deux guanines platinées appartenant à l’adduit intrabrin d(GpG)). Mon travail a porté essentiellement sur i) une étude des propriétés biochimiques ATP-dépendantes de MutS en présence d’un composé de lésion du cisplatine ii) une étude d’interaction entre plusieurs composés de lésion du cisplatine et la protéine HMGB1 qui est bien connue comme pouvant inhiber l’accessibilité des lésions majoritaires du cisplatine à des protéines de réparation. Notre étude a été réalisée par des techniques de biologie moléculaire, de biochimie et de spectroscopie (résonance plasmonique de surface). Nous montrons qu’un composé de lésion du cisplatine module les propriétés ATP-dépendantes de MutS, un résultat inattendu étant qu’il inhibe le relargage de MutS de l’ADN. Un composé de lésion pourrait donc jouer un rôle dans la signalisation MMR-dépendante en modulant les stades précoces de l’initiation de la réparation ce qui est en accord avec le modèle dit « de signalisation directe MMR-dépendante ».

  • Titre traduit

    Molecular signalling by the mismatch repair system and the anticancer agent cisplatin : interaction studies of MutS with a cisplatin compound lesion


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Informations

  • Détails : 1 vol. (153 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 120-153

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 19-2007-13
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