La protéine Niemann-Pick type C1a est requise pour la réception du signal Hedgehog chez Drosophila melanogaster

par Aline Scholler Joulie

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pascal Therond.


  • Résumé

    Les membres de la famille des protéines Hedgehog (Hh) sont des morphogènes qui contrôlent la prolifération cellulaire et l’organisation des tissus à la fois chez les insectes et les vertébrés. Par conséquent, la dérégulation de leurs fonctions est responsable de nombreuses pathologies incluant différents types de cancers et de malformations embryonnaires. Hh active une voie de signalisation à l’aide d’un complexe de réception dans lequel le rôle de chacune des protéines est encore mal compris. C’est pourquoi, au cours de ma thèse, je me suis particulièrement intéressée à la réception du signal Hh. J’ai travaillé sur l’homologue de la protéine de Niemann-Pick C1 chez la drosophile, dNPC1a. Chez l’homme, NPC1 est l’un des gènes dont l’altération est responsable de la maladie neuro-viscérale de Niemann–Pick. J’ai pu montrer, pour la première fois, que l’inactivation de la protéine dNPC1a bloque la transduction du signal Hh. D’après la fonction connue de NPC1, et parce que Hh est modifiée de façon covalente par une molécule de cholestérol, nous pensions avoir découvert une nouvelle passerelle entre le cholestérol et la signalisation Hh. Cependant, mes résultats prouvent que dNCP1a n’est pas requise pour l’addition du cholestérol sur la protéine Hh ni n’affecte la sécrétion de Hh. En revanche, dNPC1a est requise dans les cellules réceptrices du signal Hh, et agit en amont du récepteur de Hh, Ptc. Elle potentialise la liaison de Hh à des cellules exprimant Ptc et les corécepteurs d’Hh tels que Ihog. J’ai ainsi pu montrer un effet synergétique entre dNPC1a, IHog et Ptc pour la réception d’Hh où dNPC1a et Ptc nécessiteraient Ihog pour une association maximale à Hh. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau rôle de la protéine dNPC1a au sein du complexe de réception du signal Hh. Cette étude ouvre ainsi de nouvelles voies pour une meilleure compréhension du mécanisme de réception d’Hh.

  • Titre traduit

    The Niemann-Pick C1a protein is required for the reception of Hedgehog signal in Drosophila melanogaster


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Members of the hedgehog (hh) gene family encode secreted proteins that control cell proliferation and patterning in both insects and vertebrates. Dysregulation of Hh signaling activity is responsible for numerous pathologies including several types of cancer and developmental malformations. The receptor complex for Hh includes many proteins, and the function of each protein is still not clearly understood. During my Thesis, I analysed further the role of the proteins involved in Hh reception. My work focused on the Drosophila homolog of the Niemann-Pick C1 gene, dNPC1a. In humans, the alteration of NPC1 gene is responsible of the neuroviserale, Niemann-Pick type C disease. NPC1 protein is required for cholesterol export from the late endosome/lysosome system, affecting, in consequence, cholesterol homeostasis. Moreover, it has been shown that this NPC1 function is conserved in Drosophila. I showed for the first time that the dNPC1a loss of function inhibits Hh signalling. As NPC1 may function in cholesterol homeostasis and because Hh is the only known molecules to be naturally covalently modified with a cholesterol moiety, we thought we had identified a new link between cholesterol homeostasis and Hh signalling. However, our results show that dNPC1a is not required for the modification of Hh by cholesterol or for Hh secretion. On the contrary, we provide evidence that dNPC1a acts in the Hh receiving cells at the same level as, or upstream of, the Hh receptor Patched (Ptc) and colocalizes with the Hh-Ptc complex in internalised vesicles. Moreover, in the presence of Ptc, dNPC1a enhances the binding of Hh protein to cells expressing another component of the Hh reception machinery, Interference Hedgehog (Ihog). Our data show a synergistic effect between dNPC1a, Ihog, and Ptc for Hh binding. Together these data indicate that dNPC1a influences Hh pathway activity by modulating Hh signal reception. During my thesis, I have identified a new role of dNPC1a within the Hh reception complex. I hope, this story will contribute to a better understanding of the mechanism of Hh reception.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 140-156. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4107
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