La protéine Niemann-Pick type C1a est requise pour la réception du signal Hedgehog chez Drosophila melanogaster

The Niemann-Pick C1a protein is required for the reception of Hedgehog signal in Drosophila melanogaster

• Auteur / Autrice : Aline Scholler Joulie
• Direction : Pascal Therond
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cholestérol

Maladie de Niemann-Pick de type C

Transduction du signal cellulaire

Mots clés libres

Patched

Hedgehog

Résumé

Les membres de la famille des protéines Hedgehog (Hh) sont des morphogènes qui contrôlent la prolifération cellulaire et l’organisation des tissus à la fois chez les insectes et les vertébrés. Par conséquent, la dérégulation de leurs fonctions est responsable de nombreuses pathologies incluant différents types de cancers et de malformations embryonnaires. Hh active une voie de signalisation à l’aide d’un complexe de réception dans lequel le rôle de chacune des protéines est encore mal compris. C’est pourquoi, au cours de ma thèse, je me suis particulièrement intéressée à la réception du signal Hh. J’ai travaillé sur l’homologue de la protéine de Niemann-Pick C1 chez la drosophile, dNPC1a. Chez l’homme, NPC1 est l’un des gènes dont l’altération est responsable de la maladie neuro-viscérale de Niemann–Pick. J’ai pu montrer, pour la première fois, que l’inactivation de la protéine dNPC1a bloque la transduction du signal Hh. D’après la fonction connue de NPC1, et parce que Hh est modifiée de façon covalente par une molécule de cholestérol, nous pensions avoir découvert une nouvelle passerelle entre le cholestérol et la signalisation Hh. Cependant, mes résultats prouvent que dNCP1a n’est pas requise pour l’addition du cholestérol sur la protéine Hh ni n’affecte la sécrétion de Hh. En revanche, dNPC1a est requise dans les cellules réceptrices du signal Hh, et agit en amont du récepteur de Hh, Ptc. Elle potentialise la liaison de Hh à des cellules exprimant Ptc et les corécepteurs d’Hh tels que Ihog. J’ai ainsi pu montrer un effet synergétique entre dNPC1a, IHog et Ptc pour la réception d’Hh où dNPC1a et Ptc nécessiteraient Ihog pour une association maximale à Hh. L’ensemble de ces résultats met en évidence un nouveau rôle de la protéine dNPC1a au sein du complexe de réception du signal Hh. Cette étude ouvre ainsi de nouvelles voies pour une meilleure compréhension du mécanisme de réception d’Hh.