HIF-1alpha : le poumon du cancer

par Emmanuel Benizri

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Edurne Berra.


  • Résumé

    A la phase initiale de la tumorogenèse, les cellules prolifèrent sans vascularisation propre, l’oxygène et les nutriments étant délivrés par diffusion passive. Néanmoins, au delà d’une certaine taille, ces mécanismes ne sont plus efficaces aboutissant à une carence en oxygène. Dans ces condition d’hypoxie, les cellules malignes émettent des signaux leur permettant d’exploiter les ressources énergétiques de l’hôte dans lequel elles évoluent. Parmi les mécanismes adaptatifs requis pour maintenir l’homéostasie de l’oxygène, on retrouve le facteur de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor). HIF est composé d’une sous-unité HIF-â constitutive et d’une sous-unité HIF-á, spécifique de la réponse hypoxique. Chez l’homme, trois gènes hifá ont été identifiés : hif1a, epas1 et hif3a codant respectivement pour HIF-1á, HIF-2á et HIF-3á. En raison de sa distribution tissulaire ubiquitaire et de son impact prépondérant sur la régulation des gènes cibles, HIF-1á est l’isoforme la plus étudiée. Au cours de ma thèse, j’ai été impliqué dans 3 projets : • sur un plan fondamental, je me suis intéressé à la régulation de HIF-1á par les prolines hydroxylases (PHDs), enzymes induisant la liaison de HIF-1á à la protéine von Hippel-Lindau (pVHL), étape nécessaire à la dégradation de HIF-1á par le protéasome. Par une approche d’interférence par ARN, nous avons montré que l’isoforme PHD2 est l’enzyme clé in cellulo impliquée dans la régulation de la stabilité de HIF-1á. • sur un plan clinique, nous avons évalué l’impact de l’immunomarquage HIF-1á sur une série de cancers du seins. Nous avons montré que HIF-1á est un facteur pronostique indépendant ainsi qu'un facteur de mauvais pronostique après traitement adjuvant par radio et / ou chimiothérapie. Enfin sur un plan pré-clinique, nous avons analysé l’effet de l’invalidation de HIF-1á par RNAi sur un modèle xénogreffe de mélanome. Nous avons rapporté un ralentissement de la croissance tumorale dans les souris traitées par siRNA.

  • Titre traduit

    HIF-1alpha : the cancer's lung


  • Résumé

    Any alive organism can survive without energy, which involves a satisfactory oxygen and nutriments supply. At the initial phase of tumor progression, cells proliferate without their own vascularization ; indeed, oxygen and nutrients are delivered by simple diffusion. Nevertheless, beyond a certain size, these mechanisms are no more effective and oxygen deficiencies appear. The transcription factor HIF (Hypoxia Inducible Factor) is a key regulator required to maintain oxygen homeostasis. HIF is composed of a constitutive HIF-â sub-unit and a HIF- 1á sub-unit, specific of the hypoxic cascade. Three hifá genes have been identified : hif1a, epas 1 and hif3a that code for HIF-1á, HIF-2á and HIF-3á, respectively. Because of its ubiquitous tissue distribution and its central impact on the regulation of the target genes, HIF- 1á is the mosty studied isoform. During my laboratory training, I have contributed to 3 main projects : • First, I have been focused on the regulatory mechanisms that control HIF-1á stability and more precisely, on the study of the HIF prolyl-hydroxylase (PHDs). Using a RNA interference (RNAi) approach, we have highlighted PHD2 as the key isoform that controls HIF-1á stability in normoxia. Related to clinical studies, we have evaluated the impact of HIF-1á immunostaining in a serie of breast cancer. We have shown that HIF-1á is an independent prognostic factor and a bad preditive factor for classical adjuvant treatments. • Finally, in a pre-clinical study, we have analyzed the impact of HIF-1á invalidation by RNAi in a xenograft melanoma model. We have reported a reduction of tumor growth in mice treated with siRNAs targeting HIF-1á.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 183-204

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  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Bibliothèque Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4044
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