Le complexe gamma-secrétase et la mort cellulaire par apoptose : implication dans la maladie d'Alzheimer

par Julie Dunys

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Frédéric Checler.


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer se caractérise par des dégénérescences neurofibrillaires, des plaques séniles et une mort cellulaire neuronale massive. Les plaques séniles sont constituées par l'agrégation du peptide amyloïde, formé suite au clivage de la bAPP, par deux activités enzymatiques, nommées b- et g-secrétases. L'activité g-secrétase est portée par un complexe protéique composé au minimum par une préséniline (PS), la nicastrine (NCT), Aph-1 et Pen-2. L'absence de l'une d'entre elles induit l'inhibition de l'activité g-secrétase. Nous avons examiné les processus de dégradation des protéines Aph-1 et Pen-2, ainsi que leur rôle dans la régulation de la mort neuronale. Nous montrons que ces deux protéines, ainsi que la NCT, réduisent la sensibilité des neurones à l'apoptose, en inhibant l'activité de la caspase-3. Ces phénomènes sont contrôlés par p53, dont l'expression est régulée par la NCT, Aph-1 et Pen-2. Cependant, ces protéines n'engagent pas la même voie de signalisation. La fonction protectrice d'Aph-1 et de Pen-2 requiert l'intégrité du complexe g-secrétase, mais pas son activité, tandis que celle de la NCT est indépendante du complexe. Nous avons examiné la régulation transcriptionnelle de Pen-2 et des PS. Nous montrons que le lien existant entre p53 et Pen-2 n'est pas unidirectionnel. La transcription de p53 est régulée par le fragment AICD issu du clivage de la bAPP. Nous montrons qu'AICD et p53 potentialisent la transcription de Pen-2. De plus, Pen-2 intervient également dans le contrôle transcriptionnel des présénilines, soulignant qu'une modulation de l'expression d'un membre du complexe peut influencer l'expression des autres membres.

  • Titre traduit

    Gamma-secretase complex and apoptosis : involvement in Alzheimer's disease


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Alzheimer's disease is characterized at the histopathological level by neurofibrillary tangles, senile plaques and massive neuronal loss. Senile plaques are composed by the aggregation of amyloid-b peptide, which is produced after cleavage of a transmembrane protein, bAPP, by two enzymatic activities, named b- and g-secretases. The g-secretase activity is borne by a high molecular weight complex composed of at least four proteins, a Presenilin, Nicastrin (NCT), Pen-2 and Aph-1. The lack of one of the four members induces an inhibition of the g-secretase activity. This PhD focused on degradation processes involved in Aph-1 and Pen-2 catabolism and on the role that could play these proteins, as NCT on regulation of neuronal apoptosis. We have shown that Aph-1, Pen-2 and NCT decrease neuronal sensitivity to apoptosis by lowering caspase-3 activity. These processes are under control of p53 that expression is regulated by Aph-1, Pen-2 and NCT. Cell signalling induced by the three proteins are although different. Aph-1 and Pen-2 antiapoptotic function require integrity of the g-secretase complex, but not its activity, while NCT antiapoptotic function is independent of the complex. We examine also Pen-2 and presenilins transcription. We show here that the link between p53 and Pen-2 is not unidirectional. P53 transcription is regulated by an intracellular fragment, AICD, produced after g-secretase cleavage of bAPP. We demonstrate that AICD and p53 increase Pen-2 transcription. Otherwise, we show that Pen-2 is involved in transcriptional control of presenilins, demonstrating that members of the g-secretase complex could regulate each other's.

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  • Détails : 1 vol. (143 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 119-[144]. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4037
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