RAB27A et CTNS : de la pathologie à la physiologie pigmentaire

par Christine Chiavérini

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Robert Ballotti.


  • Résumé

    Le rôle principal des mélanocytes est de synthétiser de la mélanine dans les mélanosomes puis de les transférer aux kératinocytes pour les protéger des effets mutagènes des ultraviolets. De nombreux gènes sont impliqués dans ce processus dont RAB27A et CTNS mutés respectivement dans le syndrome de Griscelli-Prunieras type 2 (SG2) et la cystinose infantile. RAB27A, une GTPase recrute à la surface des mélanosomes, via la mélanophiline, le moteur moléculaire MyosineVa ce qui permet leur transport distal le long du réseau d’actine. Au cours de ce travail j’ai caractérisé les défauts moléculaires de 3 patients atteints de SG2 ayant une mutation faux sens homozygote de RAB27A aboutissant à une transition W73G, L130P et A152P. J’ai ensuite montré que le transport actine-dépendant des mélanosomes est stimulé par l’α-MSH via l’AMPc. Cette stimulation passe à court terme par les protéines p21Rho et ROCK et par une augmentation de l’interaction de la mélanophiline avec l’actine et à long terme par la stimulation de Rab27a. Enfin j’ai montré que le transport actine-dépendant des mélanosomes est régulé par MITF via essentiellement la régulation de RAB27A. Cette régulation est directe et constitue le principal mode de régulation du transport de mélanosomes. La cystinosine est un co-transporteur lysosomal de cystine/H+ dont le rôle dans les mélanocytes est inconnu. J’ai montré que la cystinosine est une protéine lysosomale et que son inhibition bloque la pigmentation induite par l’AMPc suite à une augmentation de la dégradation de la tyrosinase et une acidification du mélanosome. Par ailleurs l’expression de Ctns est régulée par l’AMPc, probablement par le biais de MITF.

  • Titre traduit

    RAB27A and CTNS : from pigmentary pathology to physiology


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Melanocytes are epidermal cells that synthesize and transfer to keratinocytes the photoprotective melanin in response to UV irradiation. RAB27A and CTNS are involved in this process. Mutations in these genes lead to 2 pigmentary disorders, the Griscelli-Prunieras type 2 syndrome and infantile cystinosis respectively. First I have characterized the molecular defects in Rab27a caused by RAB27A missense mutations leading to W73G, L130P and A152P transitions found in patients with SG2. Second, I showed that cAMP and α-MSH promotes a peripheral distribution of melanosomes. Docking of melanosomes at cell periphery was dependant of RhoA and p160ROCK proteins and induced by an increase interaction between melanophilin and actin at short term and was sustained by stimulation of RAB27A levels at longer term. Finally, I showed that MITF, the master gene of melanocytes, regulates Rab27a gene expression and controls the peripheral distribution of melanosomes. In a second part, I studied the role of cystinosin, a lysosomal H+/cystin co-transporter, in melanocytes. First I showed that cystinosin is a melanosomal protein and that cystinosin silencing inhibits cAMP induced pigmentation via an increase of tyrosinase degradation and an acidification of intracellular vesicles. Second cystinosin expression is regulated by cAMP and probably by MITF.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (79 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 59-75. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4034
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