Rôle de l'adaptateur 3BP2 SH3BP2 dans l'activation des lymphocytes

par Cheol Moon

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Marcel Deckert.


  • Résumé

    Lymphocyte antigen receptor engagement triggers activation of various signaling cascades, initiated by sequential activation of the Src and Syk families of protein tyrosine kinases, and leading to gene transcription. Although they lack both enzymatic and transcriptional activity, adaptor proteins are crucial for this process. The cytoplasmic adaptor protein 3BP2 contains a PH domain, proline–rich regions, and a SH2 domain, and interacts with Syk kinases, the LAT adaptor and the PLCg. 3BP2 plays a positive role in NK cytotoxicity, in basophilic degranulation, and activation of NFAT and AP-1 transcription factors leading to interleukine-2 gene transcription in T cells. Finally, point mutations in 3bp2 gene leads to cherubism, a human pathology related to bone development. 3BP2 thus seems to have an important function in hematopoietic cells. In order to better understand its role in lymphocytes, we looked for and identified novel 3BP2 interacting partners. Among those are essential proteins for lymphocyte signaling like HIP-55 and CIN85 and nucleotidic exchange factors Vav1 and Vav2. We showed that 3BP2 interacts with SH3 domain of HIP-55 or CIN85 by the different proline rich domains, and that the interaction is required for endocytosis and regulation of actin. Moreover, our data indicate that the basal interaction between 3BP2 and Vav family members, mediated by the first proline-rich domain of 3BP2 and a SH3 domain of Vav, is reinforced in a phosphotyrosine-dependent way upon immunoreceptors stimulation in T and B cells. We show that there is a functional cooperation between 3BP2 and Vav family members in small GTPase Rac and NFAT transcription activation in lymphocytes. Finally, a differential exression of 3BP3 is observed in Th1 type lymphocytes. And also, the retroviral overexpression of 3BP2 in primary T lymphocytes accelerates the Th1 type cytokines synthesis and the activation induced cell death. These results suggest 3BP2’s implication in T lymphocyte differentiation and its role in the regulation of cell survival. These results suggest that 3BP2 allows the formation of various multimolecular complexes, and might take part in the regulation of different signaling pathway activated in lymphocytes during immune response.

  • Titre traduit

    Role of 3BP2 SH3BP2 protein on the activation of lymphocytes


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L’engagement des récepteurs à l’antigène des lymphocytes déclenche l’activation de différentes cascades de signalisation, initiées par l’activation séquentielle des protéines tyrosine kinases des familles Src et Syk, et aboutissant à la transcription de gènes. Les protéines adaptatrices, pourtant dépourvues d’activité enzymatique ou transcriptionnelle, sont cruciales dans ce processus. La protéine adaptatrice cytoplasmique 3BP2 est constituée d’un domaine PH, de régions riches en proline et d’un domaine SH2, et interagit avec les protéines kinases Syk, l’adaptateur LAT et la PLCg. 3BP2 joue un rôle positif dans la cytotoxicité des cellules NK, dans la dégranulation des mastocytes, et dans l’activation des facteurs de transcription NFAT et AP-1 conduisant à la transcription du gène de l’interleukine-2 dans les cellules T. Enfin, des mutations ponctuelles dans le gène 3bp2 sont à l’origine de la pathologie humaine du chérubisme qui a trait au développement osseux. 3BP2 semble donc posséder une fonction importante dans les cellules du système hématopoïétique. Afin de mieux comprendre son rôle dans les lymphocytes, nous avons recherché et identifié de nouveaux partenaires d’interaction de 3BP2. Parmi ceux-ci se trouvent des protéines essentielles pour la signalisation lymphocytaire comme les protéines HIP-55 et CIN85 et les facteurs d’échange nucléotidiques Vav1 et Vav2. Nous avons montré que 3BP2 interagit directement avec le domaine SH3 de CIN85 ou de HIP-55, qui sont impliqués dans l’endocytose et la régulation d’actine, par les différents domaines riches en proline. D’autre part, nos travaux indiquent que l’interaction basale entre 3BP2 et les membres de la famille Vav, médiée par le premier domaine riche en proline de 3BP2 et un domaine SH3 de Vav, est renforcée de façon phosphotyrosine-dépendante après stimulation des immunorécepteurs des cellules T et B. Cette interaction physique se double d’une interaction fonctionnelle, puisque nous avons montré que 3BP2 coopère avec les membres de la famille Vav pour activer la petite GTPase Rac, la transcription de NFAT dans les lymphocytes. Enfin, une expression différentielle de 3BP2 dans les lymphocytes de type Th1 a été observée. Par ailleurs, la surexpression rétrovirale de 3BP2 dans les lymphocytes T primaires accélère la synthèse des cytokines de type Th1, la mort cellulaire induite par l’activation. Ces résultats suggèrent une implication de 3BP2 au cours de différenciation de lymphocyte T et un rôle dans la régulation de la survie. Ces résultats indiquent que 3BP2, via l’assemblage d’édifices multimoléculaires variés, participe à la régulation des voies de signalisation des lymphocytes pour la réponse immune.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (108 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 86-108. Résumé en français

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Nice Sophia Antipolis. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4017
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.