Métabolisme et vieillissement : de Fox0 à la mitochondrie

par Mourad Nai͏̈mi

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Emmanuel Van Obberghen.


  • Résumé

    Les cellules eucaryotes sont étroitement dépendantes des mitochondries pour leur production d’énergie. Par ailleurs, la chaîne respiratoire représente la principale source de radicaux libres, mutagènes pour l’ADN nucléaire ou mitochondrial. Ainsi, les fonctions mitochondriales sont au coeur du processus de vieillissement et de la physiopathologie de maladies à révélation relativement tardive, diabète de type 2 ou maladies neuro-dégénératives. Le rôle majeur de FoxO1 et de ses homologues dans la protection contre le stress oxydant et les dommages de l’ADN, et ainsi dans la détermination de la longévite�� est conservé phylogénétiquement. Nos travaux réalisés dans des cultures primaires d’hépatocytes de rat impliquent FoxO1 dans la régulation par rétrocontrôle des axes métaboliques et mitogéniques de la voie de l’insuline. Notamment, FoxO1 régule l’activité du suppresseur de tumeur p38, cette dernière augmentant en retour l’activité de la kinase de survie PKB. Le gène POLG1 code pour la polymérase de l’ADNmt, et des mutations de ce gène sont responsables de pathologies de maintenance de l’ADNmt, transmises selon un mode Mendélien. Le rôle potentiel de variants de ce gène dans l’accélération des processus morbides liés à l’âge justifient un dépistage rapide et large des mutations de ce gène. Nous avons mis en place ce criblage pour le gène POLG1 et deux autres gènes de maintenance de l’ADNmt, le gène Twinkle et le gène ANT1 en utilisant la technique de DHPLC. Le rôle crucial de FoxO1 dans la biogenèse mitochondriale illustre le trait d’union entre mes travaux, en souligne l’importance, et constitue une trame pour les études à venir.

  • Titre traduit

    Metabolism and ageing : from Fox0 factors to mitochondria


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Eukaryotic cells heavily depend on mitochondria for their energy production. Oxidative metabolism is the main source of reactive oxygen species (ROS), which are mutagenic for mitochondrial and nuclear DNA. Therefore, mitochondrial functions lie at the heart of both the ageing process and the pathophysiology of late-onset diseases, including type 2 diabetes and neurodegeneration. Downstream of the insulin signaling pathway, the FoxO1 transcription factor and its homologs, encode for enzymes buffering ROS or repairing damaged DNA, and are involved in stalling the ageing process across evolution. Our experiments conducted in primary cultures of rat hepatocytes led us to conclude that FoxO1 controls and integrates key signaling pathways. Indeed, FoxO1 controls its own activity by sequentially activating the tumor suppressor p38, the mTORC2 complex and finally the survival kinase PKB. Mutations in the POLG1 gene, which encodes for the mitochondrial DNA polymerase, are found in Mendelian human diseases characterized by a defect in mtDNA stability and repair. Mutations or functional polymorphisms in such genes may promote the ageing process and a fast, reliable and large screening of these gene variants could be useful in humans. We have taken advantage of the DHPLC screening method to seek for mutations in POLG1, Twinkle and ANT1 genes, all of which are involved in mtDNA stability in humans. The recent involvement of FoxO factors in mitochondrial biogenesis provides a link between our interests, highlights their importance and marks the road for future studies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 136-156. Résumé en français

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  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07NICE4016
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