La protéine à domaine BH3 PUMA (P53 Upregulated Modulator of Apoptosis) est un agoniste de Bax : implications dans la dépendance de cellules cancéreuses aux protéines anti-apoptotiques

par Tristan Gallenne

Thèse de doctorat en Médecine. Cancérologie

Sous la direction de Philippe Juin.


  • Résumé

    Les protéines à domaine BH3, un sous-groupe des protéines de la famille de Bcl-2, sont des régulateurs majeurs du processus apoptotique en connectant une voie de signalisation pro-apoptotique spécifique vers les autres membres. Cependant, le mécanisme précis par lequel ces protéines induisent l'apoptose demeure mal déterminé. Nous avons montré dans cette étude que PUMA, un médiateur essentiel de la fonction apoptotique de p53, peut interagir avec la protéine pro-apoptotique à multidomaine Bax et induire directement son activation. L'analyse des domaines de Bax impliqués dans cette interaction a montré un rôle essentiel des résidus situés dans la partie C-terminale de l'hélice 1. Un peptide correspondant à ce domaine minimal peut inhiber l'interaction entre le domaine BH3 de PUMA et Bax ainsi que sa capacité à stimuler l'activité apoptotique de Bax. De plus, nous avons montré que l'expression de PUMA par des cellules tumorales est responsable de leur dépendance à la protéine anti-apoptotique Bcl-xL. PUMA est également impliqué dans l'apoptose induite par le composé antagoniste des protéines anti-apoptotiques ABT-737, lequel peut stimuler l'interaction entre les protéines endogènes PUMA et Bax. Nous concluons donc que la capacité de PUMA à fonctionner comme un agoniste de Bax est responsable de la dépendance de cellules tumorales aux protéines anti-apoptotiques, laquelle peut être mise à profit dans un traitement anti-cancéreux basé sur l'inhibition de ces protéines.

  • Titre traduit

    The BH3-only protein PUMA (P53 Upregulated Modulator of Apoptosis) is an agonist of Bax : implications in the anti-apoptotic proteins dependence of cancer cells


  • Résumé

    BH3-only proteins, a subgroup of the Bcl-2 family of proteins, are major regulators of apoptotic process as they connect a specific pro-apoptotic pathway to the other members. However, the precise mechanism by which they induce apoptosis is still poorly understood. We have shown in this study that PUMA, an essential mediator of p53 apoptotic function, can bind to the multidomain pro-apoptotic protein Bax and directly induce its activation. The analysis of the domains of Bax implicated in this interaction has shown an essential role of the residues situated in the C-terminal part of the helix 1. A peptide encompassing this minimal domain can inhibit the interaction between the BH3 domain of PUMA and Bax, and inhibit its ability to stimulate Bax apoptotic function. Moreover, we have shown that the expression of PUMA in cancer cells is responsible for their dependence on the anti-apoptotic proteins Bcl-xL. PUMA is also implicated in the apoptosis induced by the compound inhibitor of anti-apoptotic proteins ABT-737, which can stimulate the interaction between endogenous PUMA and Bax proteins. We thus conclude that the ability of PUMA to work as an agonist of Bax is responsible for the dependence of cancer cells to anti-apoptotic proteins, which can be used in an anticancer treatment based on the inhibition of these proteins.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (142 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 122-142 f. [376 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 NANT 30-VS
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