Analyse des mécanismes de la tolérance à l'allogreffe de rein chez le rat suite à l'administration de sérum anti-CMH de classe II du donneur

par Vojislav Jovanović

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie

Sous la direction de Jean-Paul Soulillou.


  • Résumé

    Chez le rat, la tolérance des allogreffes rénales CMH-incompatibles peut être induite par l'administration le jour de la greffe d'anticorps anti-CMH II du donneur. Au cours de ce travail, nous avons étudié les mécanismes impliqués dans la phase de maintien de cette tolérance, grâce à l'analyse par microarray des profils d'expression des gènes de greffons rénaux tolérés de longue date. La comparaison des patterns d'expression entre les greffons tolérés et les greffons syngéniques a permis de révéler 5954 gènes différentiellement exprimés (p<0. 05). Une analyse plus approfondie de ce panel de gènes a montré un rôle clé de la voie de signalisation WNT, l'une des voies principales impliquées dans la régulation cellulaire, et qui, jusqu'à présent, n'avait pas été décrite comme impliquée dans le cadre de la transplantation. Plusieurs gènes appartenant à cette voie ont été significativement surexprimés dans les greffons tolérés, en particulier la protéine MMP7 (Matrix Metalloproteinase 7). L'analyse de plusieurs autres molécules relatives à cette voie a pu montrer que la surexpression de MMP7 était la conséquence d'une activation de la voie de signalisation non-classique WNT. L'expression de MMP7 était restreinte aux cellules musculaires lisses des vaisseaux (SMC). En effet, MMP7 n'a pas été détecté ni dans d'autres modèles de tolérance de greffons rénaux ou cardiaques, ni dans les modèles de rejet chronique obtenus dans les mêmes souches de rats. Déterminer les mécanismes de tolérance par lesquels MMP7 contribue au maintien de la tolérance pourrait permettre le développement de nouvelles stratégies visant à améliorer la tolérance du greffon à long terme.

  • Titre traduit

    Analysis of the mechanisms of tolerance to kidney allograft in the rat following administration of anti-donor MHC class II serum


  • Résumé

    In rats, tolerance to MHC incompatible renal allografts can be induced by administration of anti-donor class II antibodies on the day of transplantation. Here we explored the mechanisms involved in the maintenance phase of this tolerance by analyzing intra-graft gene expression profiles by microarray in long-term accepted kidneys, Comparison of the gene expression patterns of tolerated to syngeneic kidneys revealed 5954 differentially expressed genes (p<0. 05). Further analysis of this gene set revealed a key role for the WNT signaling pathway, one of the pivotal pathways involved in cell regulation that bas not yet been implicated in transplantation. Several genes within this pathway were significantly up-regulated in the tolerated grafts, particularly Matrix Metalloproteinase 7 (Fold Change>40). Analysis of several other pathway-related molecules indicated that MMP7 over-expression was the result of the non-canonical WNT signaling pathway. MMP7 expression was restricted to vascular smooth muscle cells (SMC) and was specific to anti-class II antibody-induced tolerance as it was undetectable in other models of renal and heart transplant tolerance and chronic rejection induced across the same strain combination. These results suggest a novel role, for non-canonical WNT signaling in maintaining kidney transplant tolerance in this model, with MMP7 being a key target. Determining the mechanisms whereby MMP7 contributes to transplant tolerance may help in the development of new strategies to improve long-term graft outcome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 106-139 f. [205 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 NANT 27-VS
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