Mécanisme d'action et fonction d'une sous-population de cellules dendritiques cytotoxiques chez le rat

par Camille Chauvin

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie

Sous la direction de Régis Josien.


  • Résumé

    Nous avons identifié chez le rat une sous-population de cellules dendritiques (DC) possédant une activité cytotoxique directe envers de nombreuses cellules tumorales in vitro. Cette action anti-tumorale rapide et efficace se traduit chez les cellules cibles par une apoptose indépendante des caspases, des mécanismes perforines-granzymes et des récepteurs de mort classiques (TRAIL, FasL, TNFalpha). Par ailleurs, elle n'est pas inhibée par la surexpression de Bcl2. Nous avons cherché à caractériser ce mécanisme inhabituel de mort cellulaire par l’identification des molécules impliquées dans cette apoptose. Pour cela, nous avons identifié des gènes différentiellement exprimés dans cette population particulière de DC tueuses par rapport à des DC non cytotoxiques grâce à des puces exhaustives de rat. Parmi ces gènes le récepteur NKG2D semble être impliqué dans la lyse par les DC tueuses puisqu’il est surexprimé par les DC cytotoxiques et que son blocage entraîne une inhibition partielle de la lyse. L'activité tumoricide des DC est de plus associée à une phagocytose rapide des cellules cibles. Ces DC tueuses induisent l’apoptose et phagocytent des cellules issues d’un ostéosarcome de rat in vitro. La vaccination de rat porteurs d’ostéosarcome avec des DC ayant tué et phagocyté ces cellules induit une régression de la tumeur in vivo. Cette fonction cytotoxique pourrait être impliquée in vivo dans des réponses antitumorales mais aussi dans des phénomènes de tolérance.

  • Titre traduit

    Mechanism and function of a subset of cytotoxic dendritic cells in the rat


  • Résumé

    We have previously identified in the rat a subset of dendritic cells (DC) that exhibit a direct cytotoxic activity against a wide range of tumor cells in vitro. This tumoricide activity is very rapid and efficient and induces a caspase- and perforin-granzymes-, as well as TRAIL-, FasL- and TNF-independent apoptosis in target cells. Moreover the overexpression of Bcl2 can not protect target cells from the killing activity of DC. We attempted to characterize this unusual pathway of cell death via the identification of apoptotic molecules. In this purpose, we identified differentially expressed genes between the killer DC and non cytotoxic DC using exhaustive rat microarrays. Among the candidate genes, NKG2D may be implicated in the lysis given its overexpression by killer DC. In addition, the blockade of NKG2D leaded to the partial inhibition of apoptosis. Moreover the cytotoxic function of DC is associated with a rapid phagocytosis of the target cells. DC could induce the apoptosis and phagocytose rat osteosarcoma-derived tumor cells in vitro. The vaccination of osteosarcoma-bearing rats with DC that killed and phagocytosed tumor cells induced the regression of the tumor in vivo. The tumoricide function of DC may be implicated in vivo in tumor surveillance as well as in tolerance.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (218 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 176-218 f. [750 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 NANT 25-VS
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