Regulation of transgene expression in the retina following AAV mediated gene transfer

par Knut Stieger

Thèse de doctorat en Médecine. Transfert de gène et thérapie génique

Sous la direction de Fabienne Rolling.

  • Titre traduit

    Régulation de l’expression d’un transgène dans la rétine après transfert de gène au moyen d’un vecteur recombinant AAV


  • Résumé

    Le transfert de gène codant pour des facteurs neurotrophiques ou antiangiogéniques pourrait améliorer la survie des photorécepteurs dans des dégénérescences rétiniennes, comme la dégénération maculaire liée à l’âge ou la retinitis pigmentaire. L’utilisation de ces facteurs, par transfert de gène, imposera vraisemblablement l’utilisation de vecteurs dont l’expression du transgène est régulable, afin d’éviter des effets délétères éventuels liés à sa surexpression. L’utilisation de vecteurs recombinants adeno-associated virus (rAAV) assure une transduction cellulaire stable et efficace dans les différentes cellules de la rétine. L'objectif de cette thèse était d’évaluer le système de régulation dépendant de la tétracycline (tetR), pour réguler l’expression d’un transgène dans la rétine de primate non humain après transfert de gène au moyen d’un vecteur rAAV2/4 ou rAAV2/5. Nous avons démontré que l’administration de la Doxycycline (Dox) par voie intraveineuse permet la régulation stringente et efficace de l'expression du transgène dans la rétine pour au moins 4 ans. De plus, nous avons démontré que la régulation de l’expression du transgène est également possible en administrant la Dox par voie orale, une étape essentielle en vue d’une application clinique chez l’homme.


  • Résumé

    Retinal delivery of transgenes encoding proteins with neurotrophic or antiangiogenic activities holds great promise for the treatment of degenerative disorders of the retina, such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa. In most applications however, regulation of transgene expression is a critical concern for both safety and efficacy. Recombinant adeno-associated viruses (rAAV) vectors are among the most efficient vehicles for the transfer of genes to the retina. In this thesis, we evaluated the ability of the tetracycline dependent (tetR) system to establish long-term transgene regulation in the retina of nonhuman primates following AAV2/4 or AAV2/5 mediated gene transfer. We showed that intravenous administration of Doxycycline (Dox) allows tight and efficient control of EPO expression in the retina for more than 4 years. We demonstrated that control of transgene expression is also possible using oral adminsitration of Dox, which represents a key factor when advancing to clinical trials.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (140 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 109-140 f. [416 réf.]

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07 NANT 21-VS
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