Synthèse d'[alpha]-galactosylcéramides à activité immunorégulatrice

par Vivien Lacone

Thèse de doctorat en Chimie fine. Chimie organique

Sous la direction de Didier Dubreuil.

Soutenue en 2007

à Nantes .


  • Résumé

    Cette thèse s’inscrit à l’interface de la chimie et de la biologie et concerne la synthèse de nouveaux analogues du KRN 7000, un α‑galactosylcéramide possédant une forte activité immunorégulatrice sur les cellules NKT. Celles-ci sont capables de stimuler les lymphocytes TH1 et TH2, acteurs essentiels respectivement dans l’immunité à médiation cellulaire et dans les réponses de type allergiques, via la production de nombreuses cytokines. Les études relations structure-activités ont montré que la structure des deux chaînes grasses, acyle et sphingoïde, influait sur l’activité biologique. Une stratégie de synthèse originale a alors été mise au point afin d’introduire ces deux chaînes tardivement dans la synthèse pour permettre une modulation aisée et accéder ainsi à une grande diversité d’analogues. Deux grandes familles ont été définies : la première diffère du KRN 7000 par la longueur et/ou la substitution de la chaîne sphingoïde, la seconde combine ces mêmes modifications et l’absence d’une des fonctions hydroxyles. L’étape clé de notre synthèse est donc l’introduction de la chaîne sphingoïde par une réaction de métathèse sur un intermédiaire alcène différent suivant la famille ciblée. Pour les premiers analogues, la préparation de l’alcène clé a été envisagée par allylation de l’aldéhyde de Garner suivant des conditions décrites dans la littérature. Cependant, les différents résultats se sont avérés peu reproductibles et nous nous sommes rapidement attachés à la préparation des analogues de la seconde famille. Notre seconde approche, basée sur une aldolisation énantiosélective de l’acroléine, a permis d’obtenir cinq nouveaux analogues avec une chaîne sphingoïde modifiée. Ces dérivés ont fait l’objet de tests biologiques prometteurs. En effet, ils ne présentent aucune cytotoxicité et l’analogue comportant la chaîne longue montre une activité immunorégulatrice comparable au KRN 7000. De plus, certains composés entraînent l’apoptose de cellules cancéreuses plasmatiques

  • Titre traduit

    Synthesis of alpha-galactosylceramides with immunoregulating activity


  • Résumé

    This PhD work presents the synthesis of new analogues of KRN 7000 and their biological evaluation. The KRN 7000 is a α-galactosylceramide with a strong immunostimulatory activity on NKT cells. These latter are able to stimulate lymphocytes TH1 and TH2, essential actors in cellular mediated immunity and allergic type responses respectively, via the production of various cytokines. The literature reports that this activity is strongly dependent on the length of the lipid chains (acyl or sphongoid) of the ceramide moiety. Also, we designed a new synthetic strategy in order to facilitate the modulation of theses chain structures. We have decided to introduce, as late as possible, the acyl and sphingoid chains, the latter being introduce by an efficient metathesis reaction. We have proposed two families of KRN 7000 analogues. In the first one, the sole modification compare to KRN 7000 is the length and the substitution of the sphingoid chain. The second present similar chain length modifications but also differs by the absence of one of the hydroxyl group. The two strategies differ by the preparation of the key intermediate which will be engaged in the metathesis step. For the first analogues, the key intermediated has to be prepared by the known allylation of Garner’s aldehyde. Facing some difficulties in the reproduction of literature’s results, we rapidly decide to explore the second family of analogues. In the second part, the strategy implies a stereoselective aldolisation between acrolein and enantio pure imine to generate a glycosylsphingosine as the required advance key intermediate. The latter was then subject to metathesis with various alkenes and to acylation reaction to allow the preparation of five new analogues of KRN 7000 with a modified sphingoid chain. The results of the biological tests were quite promising. All derivatives showed no cytotoxicity and the analogue bearing a long carbon chain shows an immunoregulatory activity comparable to KRN 7000. Moreover, some compounds caused the apoptose of plasmatic cancerous cells

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Informations

  • Détails : 1 vol. (247 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 232-247

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007 NANT 2148
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