Les réactions immunes dans les xénogreffes intracérébrales : mécanisme et prévention

Immune response in case of intracerebral xenografts : mechanism and prevention

• Auteur / Autrice : Delphine Michel
• Direction : Philippe Brachet, Philippe Naveilhan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine. Neuroimmunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Nantes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie biologie (Nantes....-2008)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Nantes Université. Pôle SantéUFR Médecine et Techniques Médicales (Nantes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Microglie

Cellules dendritiques

Lymphocytes T

Cellules souches

Réponse immunitaire

Maladie de Parkinson

Hétérogreffes

Résumé

La transplantation de neurones fœtaux d’origine humaine est une des stratégies thérapeutiques envisagées pour compenser les pertes cellulaires survenant lors de maladies neurodégénératives. Les problèmes éthiques et l’accès limité à ces neurones limitent le développement de cette approche et font apparaître la transplantation de neuroblastes porcins (NBp) comme une alternative intéressante, même si les problèmes de rejet restent à maîtriser. Pour comprendre et tenter de contrôler ce phénomène, nous avons utilisé comme modèle la greffe de NBp dans le striatum de rat. Dans ce modèle, le rejet des NBp intervient 5 à 7 semaines post-greffe et est accompagné d’une infiltration massive du greffon par des cellules microgliales/macrophages et des lymphocytes T (LT). La survie prolongée des NBp observée après un traitement par la minocycline suggère un rôle important du processus inflammatoire dans le rejet. Cet antibiotique pourrait notamment intervenir en limitant l’activation de certaines cellules présentatrices d’antigènes (CPA) dans les jours qui suivent la greffe. Outre les cellules microgliales activées, nos analyses ont révélé la présence d’autres CPA au sein de la greffe. Ces cellules appelées cellules dendritiques (CD) sont présentes dès 3 jours après l’opération. Les CD étant les seules cellules capables d’initier une réponse immune spécifique via l’activation de LT naïfs, elles pourraient jouer un rôle majeur dans l’initiation du processus de rejet. De plus, la co-localisation des CD et des LT au sein de la greffe à J42 ouvre la possibilité d’une restimulation locale des LT par les CD pour induire un rejet rapide des cellules greffées. Un des derniers points étudiés concerne l’intérêt des précurseurs neuraux porcins (PNp) comme source cellulaire. La survie prolongée des PNp dans un striatum de rat comparativement à des NBp suggère que la greffe de ces précurseurs permettrait de minimiser la réaction de rejet lors d’une xénogreffe dans le système nerveux central en plus de traitements immunosuppresseurs locaux ou systémiques.

Transplantation of human fetal neurons is an interesting restorative approach for central nervous system (CNS) disorders such as Parkinson’s disease. However, the limited accessibility to human embryonic neurons and the ethical problems regarding their use impair the development of this approach. In this context, porcine neuroblasts (pNB) appear as an interesting source of transplantable cells, even if the rejection problems remain to be solved. To understand and control the rejection mechanisms occurring in the CNS, we used as a model, the transplantation of pNB into the rat striatum. In this model, the pNB are rejected within 5 to 7 weeks and the phenomenon is accompanied by T cell infiltration and microglial cell activation. The long survival of pNB in case of treatment of the rats with minocycline suggests an important role of the inflammatory reaction in the rejection processes. This antibiotic may intervene by reducing the activation of antigen presenting cells (APC) just after cell grafting. Besides the activated microglial cells, our analyses reveal the presence of other APC inside the graft. These cells called dendritic cells (DC) are present as soon as 3 days post-grafting. Since they are the only cells capable of initiating a specific immune response by priming naïve T cells in deep cervical ganglia, they may have a major role in the initiation of rejection processes. In addition, the co-localisation of DC and T cells in the graft at day 42 raises the possibility of a local restimulation of T cells by DC, inducing a rapid rejection of xenogeneic cells. In the last point our studied concerns the advantage of using porcine neural precursor cells (pNPC) as a source of transplantable cells. The longer survival of pNPC in the rat striatum as compared to pNB suggests that the transplantation of these precursors might be one way to reduce the rejection process in case of intracerebral xenografting in addition to local or systemic immunosuppressive treatments.