Optimisation de la distribution tissulaire de dérivés organoarsénisés à visée antileucémique et trapanocide : exemple du médranol

par Siham Ben Zirar-Baya

Thèse de doctorat en Biologie santé environnement

Sous la direction de Stéphane Gibaud.

Soutenue en 2007

à Nancy , en partenariat avec Université de Nancy I. UFR Sciences pharmaceutiques et biologiques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le mélarsoprol est un composé organoarsénisé qui s'est montré particulièrement efficace sur un large éventail de lignées cellulaires leucémiques. Ce médicament est déjà préconisé dans le traitement de la trypanosomiase africaine à la phase nerveuse exclusivement. Il est très lipophile et quasiment insolubles dans les principaux solvants organiques. Sa présentation injectable sous forme de solution de propylène glycol est très douloureuse à l'injection et entraîne des veinites. De plus, sa lipophilie conduit à une distribution préférentielle au niveau des lipides et favorise le risque d'encéphalopathie arsenicale. Les objectifs de ce travail sont donc de réaliser une formulation acqueuse à base de cyclodextrine adaptée à l'injection intraveineuse et de limiter la distribution du mélarsoprol au niveau du système nerveux central par la réalisation des vecteurs nanoparticulaires. Cette étude décrit la mise au point et la caractérisation de nanosuspension et de complexe mélarsoprol/cyclodextrine, testés ensuite sur un modèle murin. Une étude préliminaire a permis de démontrer une activité cytotoxique du mélarsoprol sur des cellules leucémiques humaines (U937 et K562). Cette activité antileucémique a été conservée dans les deux formulations mises au point (nanosuspensions et complexes de cyclodextrines). Les résultats nous ont incités à tester ces nouvelles formulations galéniques de mélarsoprol in vivo. Ainsi, les nanosuspensions de mélarsoprol ont permis de réduire sa concentration au niveau cérébral. Cet avantage considérable est confirmé par une toxicité aigue plus faible que celle du mélarsoprol en solution organique (DL50 = 0. 25 mmol/kg vs 0. 11 mmol/kg). A l'inverse, le complexe hydroxypropyl-β-cyclodextrine/mélarsoprol a conduit à une augmentation considérable des concentrations cérébrales qui pourrait être mise à profit dans le traitement de la phase cérébrale de la trypanosomiase africaine.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (170 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 149-170

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Vandoeuvre-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T/D/PH/N/2007/4
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