Nanosphères polymères à couverture de hyaluronate pour la délivrance ciblée de molécules actives dans le traitement des affections du cartilage

par Hamed Laroui

Thèse de doctorat en Bioingénierie. Ingénierie Cellulaire et Tissulaire

Sous la direction de Edith Dellacherie et de Jean-François Stoltz.

Soutenue le 14-11-2007

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE , en partenariat avec Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire (laboratoire) .

Le jury était composé de Edith Dellacherie, Jean-François Stoltz, Pierre Gillet, Jean-Claude Voegel.

Les rapporteurs étaient Catherine Amiel, Frédéric Mallein-Gerin.


  • Résumé

    Ce travail de thèse avait pour objectif de développer un système de vectorisation de molécules d’intérêt thérapeutique pour le traitement des pathologies ostéoarticulaires. En effet, les traitements actuels visent plus à traiter les symptômes qu’à enrayer la progression de la pathologie, la difficulté majeure étant la délivrance des molécules et leur adressage. La thématique de recherche a été développée selon deux axes de travail, (1) l’élaboration de systèmes nanoparticulaires, au sein desquels ont été encapsulées différentes molécules (traceur fluorescent, principes actifs) et (2) l’évaluation biologique des systèmes ainsi obtenus sur différents contingents cellulaires. L’originalité de ce travail repose d’une part sur le processus de préparation des nanoparticules mais également sur le recouvrement de leur surface celui-ci étant destiné à renforcer leur tropisme pour les cellules articulaires, les chondrocytes. Nous avons pu, grâce au procédé de synthèse mis au point, préparer différents lots de nanoparticules, encapsulant plusieurs types de molécules, qu’il s’agisse de dextrane FITC (traceur biologique) ou des principes actifs, comme la chondroïtine sulfate ou l’acide hyaluronique. Le choix du recouvrement de surface des nanoparticules par le hyaluronate (HA) a été déterminé par le fait que les cellules chondrocytaires expriment à leur surface un récepteur spécifique du HA, le CD44. Une fois le processus de synthèse et de recouvrement des nanoparticules établi, le travail a consisté à démontrer in vitro l’innocuité des particules (cytocompatibilité, absence d’effets pathogènes, maintien de l’activité de biosynthèse matricielle) et l’intérêt du recouvrement par le HA destiné à favoriser l’internalisation dans les chondrocytes. Après avoir montré la plus forte affinité des nanoparticules recouvertes de HA (en comparaison avec un recouvrement par le poly(alcool vinylique) pour les chondrocytes, nous avons testé le système de vectorisation en injectant nanoparticules chez des animaux sains par voie intraarticulaire infrapatellaire. Les résultats obtenus concernant la cytocompatibilité, l’absence d’effets pathogènes et le maintien de l’activité de biosynthèse ont confirmé ceux observés lors des expériences réalisées in vitro.

  • Titre traduit

    Polymer hyaluronat-covered nanoparticules for therapeutic targeting of bioactive compounds in cartilage diseases


  • Résumé

    The aim of the present work was to develop a nanoparticular system of vectorisation of therapeutic interests molecules for the treatment of osteoarticular pathologies. Nowadays, treatments aim more at treating the symptoms that to stop the pathology progress, major difficulty being the release of molecules and their addressing. The objectives of such a research consist on two working axes, (1) the development of nanoparticulaires systems, in which we have encapsulated various molecules (fluorescent tracer, pharmacological compounds) and (2) the evaluation of systems so obtained on different cells contingents. The originality of our work is on one hand the process of preparation of nanoparticles and on the other hand the coating of nanoparticles with HA in order to increase interactions with articular cells, chondrocytes. Thanks to our technique of synthesis, we could prepare different types of nanoparticles, loading several molecules like dextran FITC (biological tracer) or active principles, as the chondroïtin sulphate or hyaluronic acid (HA). The choice of the HA for coated the nanoparticules surface was decided because it is well known that chondrocytes express in their surface a specific receptor of hyaluronique acid, CD44. Once the process of synthesis and the coating of nanoparticles established, our job consisted in showing the harmlessness of particles in vitro (cytocompatibility, lack of pathogenic effects, preservation of the matrix biosynthesis/turnover) and the interest of coating nanoparticules by HA to facilitate the internalisation by chondrocytes. We showed a stronger affinity of nanoparticles covered with HA (versus PVA-coated nanoparticles) for chondrocytes (versus synoviocytes). We also tested our cells targetting system by injecting nanoparticles by intraarticular way at healthy animals. The obtained results confirmed those observed during the in vitro experiments what allows us of validated the concept of vectorization of therapeutic molecules by means of nanoparticular systems for the osteoarticular diseases.


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