Nouveaux mécanismes d'obtention de cellules dendritiques tolérogènes à partir de processus physiopathologiques : implication en pathologie humaine et dans le domaine de la thérapie cellulaire

par Yinping Li

Thèse de doctorat en Ingénierie Cellulaire et Tissulaire

Sous la direction de Assia Eljaafari.

Soutenue le 17-12-2007

à Nancy 1 , dans le cadre de BioSE , en partenariat avec Laboratoire de Mécanique et Ingénierie Cellulaire et Tissulaire (laboratoire) et de Unité de Thérapie Cellulaire et Tissulaire (Hôpital Brabois, CHU Nancy) (laboratoire) .

Le jury était composé de Assia Eljaafari, Marie-Christine Bene, Sophie Paczesny.

Les rapporteurs étaient Sylvie Fournel, Moncef Guenounou.


  • Résumé

    Les DC (cellules dendritiques) ne représentent qu’environ 0.5% des cellules circulantes dans le sang humain, mais sont les meilleures cellules présentatrices d’antigène (CPA) de l’organisme. (Article 1, revue sur les DC tolérogènes, Bio-Medical Materials and Engineering, 2006) Du fait de cette faible proportion, la production de DC in vitro en grande quantité peut s’avérer nécessaire pour des programmes d’immunothérapie visant à stimuler un système immunitaire déficient. Au laboratoire, nous avons établi une nouvelle méthode pour produire très efficacement des DC à partir de cellules souches hématopoïétiques CD34+ sans nécessité de purification des cellules CD34+. Nous avons pu démontrer que les DC obtenues partagent des caractéristiques phénotypiques, morphologiques et également fonctionnelles avec les DC obtenues par des méthodes traditionnelles. De plus, le rendement d’obtention des DC était bien meilleur que celui des méthodes traditionnelles. (Article 2, J Leuko. Biol., 2007) Une autre caractéristique des DC est leur capacité à induire non pas une réponse immunitaire forte, mais au contraire une tolérance. Il a été montré que les CSM peuvent inhiber la différenciation des DC et jouer un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous avons donc cherché à préciser les fonctions des DC différenciées en présence de CSM et les mécanismes concernés par cette inhibition. Nous avons démontré que les CSM inhibent la différenciation des CSH CD34+ en DC immunocompétentes. Les DC obtenues ainsi sont tolérogènes, et, à leur tour induisent la génération de lymphocytes T régulateurs. L’activation du signal via la voie Notch est un mécanisme important dans l’inhibition exercée par les CSM. (Article 3, J Immunol, 2008) Parallèlement à ce travail, nous avons étudié l’impact de la réponse allogénique sur la différenciation des DC à partir des monocytes. Nous avons montré que le surnageant allogénique provenant de cultures mixtes lymphocytaires peut induire la génération de DC tolérogènes exprimant fortement d’ILT3, et ainsi inhiber la réponse immunitaire en induisant la production de lymphocytes T régulateurs. (Article 4, en préparation)


  • Résumé

    Thesis


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