Cristallographie à ultra haute résolution et analyse expérimentale des énergies d'interaction intermoléculaires

par Angélique Lagoutte

Thèse de doctorat en Physique et chimie de la matière et des matériaux

Sous la direction de Christian Jelsch et de Benoît Guillot.

Soutenue en 2007

à Nancy 1 , en partenariat avec Université Henri Poincaré Nancy 1. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    Les propriétés électrostatiques sont d’une grande importance dans de nombreux processus biologiques (catalyse, reconnaissance moléculaire, fixation de ligands) et dans la formation des cristaux de petites molécules. Le calcul de l’énergie d’interaction électrostatique entre une protéine et son ligand permet l’analyse des relations entre la structure et la fonction protéique. Une description précise de la densité électronique des molécules étudiées est alors nécessaire, ce qui peut être obtenu en utilisant un modèle d'atome non sphérique, comme le modèle multipolaire de Hansen & Coppens, affiné à partir de données de diffraction des rayons X à ultra haute résolution. Afin de calculer la contribution électrostatique de l'énergie d'interaction, des méthodes évoluées d'intégration numérique ont été implémentées dans le logiciel VMoPro. Pour analyser les différentes propriétés électrostatiques, le programme a été modernisé et développé: calculs de grille 2D et 3D, sélection d'atomes, synthèse de Fourier, Laplacien et analyse des points critiques, potentiel électrostatique, énergie de van der Waals, énergie d'interaction électrostatique. Des tests de précision ont permis de valider le méthode d'intégration et d'effectuer les premières applications dans un cristal d'urée. La méthodologie est en cours d'application au calcul d'interaction entre la protéine aldose réductase humaine et le ligand Fidarestat. Dans le but d'étendre la librairie d'atomes multipolaires décrivant la densité électronique des biomolécules, la densité de charge expérimentale de deux bases d'acides nucléiques (la thymidine ribonucléotide et la cytosine) ont été étudiées.

  • Titre traduit

    Ultra high resolution crystallography and experimental analysis of intermolecular interaction energy


  • Résumé

    The electrostatic properties are of major importance in many biological processes (catalysis, molecular recognition, ligand affinity) and in the crystal packing formation of small molecules. The calculation of the electrostatic interaction energy between a protein and a ligand allows the analysis of the structure/function relationships of the protein. A precise description of the electron density of the studied molecules is then necessary. This can be obtained by using an aspherical atom model, like the multipolar model of Hansen & Coppens, refined from X-ray diffraction data at ultra high resolution. In order to calculate the electrostatic contribution of the interaction energy, advanced methods of numerical integration were implemented in the VMoPro software. To analyze the various electrostatic properties, the program was modernized and developed: 2D and 3D grids calculations, atom selection, Fourier synthesis, Laplacian and critical point analysis, electrostatic potential, van der Waals energy and electrostatic interaction energy. Tests of precision were made to validate the integration method and to carry out the first applications in a urea crystal. The methodology is currently applied to the calculation of the interactions between the human aldose reductase protein and the Fidarestat ligand. The experimental charge densities of two nucleic acids bases (ribonucleotide thymidine and cytosine) were analyzed to extend the multipolar atom databank describing the electron density of biomolecules.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (224 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 209-224

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Villers-lès-Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Sciences et Techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SC N2007 143
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