Voies de signalisation au sein de la cellule β pancréatique : aspects normaux et physiopathologiques

par Safia Costes

Thèse de doctorat en Endocrinologie

Sous la direction de Stéphane Dalle.


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  • Résumé

    Les cellules β pancréatiques synthétisent et sécrètent l'insuline, seule hormone hypoglycémiante de l'organisme. La préservation de la fonction et de la masse des cellules β est donc essentielle au maintien de l'homéostasie glucidique. Le facteur de transcription CREB (cAMP-Responsive Element Binding protein) est crucial pour la survie des cellules β. Nous montrons que la fonction et l'expression de CREB sont régulées par les kinases ERK1/2 (Extracellular signal-Regulated protein Kinases 1/2). Cette cascade ERK1/2-CREB joue donc un rôle clé dans la survie des cellules β. Nous avons ensuite évalué les effets de l'hyperglycémie chronique qui contribue, chez les patients diabétiques de type 2, à la détérioration de la fonction et à la mort des cellules β par apoptose (glucotoxicité). Les cellules β exposées à une concentration élévée de glucose présentent une diminution de l'expression et de la fonction de CREB, corrélée à l'émergence de l'apoptose. Le système protéolytique ubiquitine-protéasome joue un rôle clé dans la dégradation de CREB. L'utilisation de peptides perméants, mimant la séquence de criblage protéasomal de CREB, bloque sa dégradation par le protéasome et diminue de moitié les effets pro-apoptotiques de l'hyperglycémie. Ces résultats montrent que la modulation négative de ce système de dégradation protéolytique par une approche ciblée protège les cellules β des effets délétères de l'hyperglycémie. Par conséquent, la manipulation fine du système ubiquitine-protéasome, afin de contrôler sélectivement la stabilité de protéines essentielles pour la survie des cellules β, comme CREB, pourrait présenter un intérêt thérapeutique potentiel pour le diabète de type 2.

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  • Détails : 1 vol. (122 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 104-122

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  • Cote : TU 2007.MON-23
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