Protéines de liaison à l'ARN et toxicité des ARN portant des expansions CUG chez la drosophile

par Gwenn Le Mée

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biologie cellulaire

Sous la direction de Ounissa Aït Ahmed.


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  • Résumé

    La DM1 est une maladie génétique liée à des expansions de triplets CTG dans la région 3'UTR du gène de la myotonine protéine kinase (le gène dmpk). Le nombre de répétitions, inférieur à 37 chez un sujet sain, peut atteindre plusieurs milliers dans les formes sévères. L'ARN dmpk muté portant les expansions CUG, sous forme de structure double brin, s'accumule dans les noyaux sous forme de foyers. Plusieurs arguments suggèrent un effet toxique de l'ARN par séquestration de protéines de liaison à l'ARN double brin comme les protéines MBNL homologues des protéines Muscleblind de drosophile. En outre, l'activité de la protéine CUG-BP1 de liaison aux répétitions CUG est affectée. Mon travail de thèse a porté tout d'abord sur l'identification et la caractérisation du facteur de drosophile homologue de la CUG-BP1 (Delaunay et al. , NAR 2004). Les acteurs de la DM1 sont donc conservés entre la drosophile et l'homme. En raison de cette conservation, la deuxième partie de mes travaux de thèse a porté précisément sur la réalisation de modèles drosophile pour la DM1. Le but de ce travail est d'analyser les mécanismes moléculaires de la pathogénicité des expansions CTG et en particulier de vérifier l'hypothèse de la toxicité des ARN portant des expansions CUG. Des lignées de drosophiles transgéniques ont donc été réalisées en utilisant le système UAS/Gal4 qui permet de contrôler spacio-temporellement l'expression de l'ARN transgénique. Comme chez l'homme, dans tous les tissus observés où leur expression est induite, les expansions CUG240 et 480 forment des foyers nucléaires. Pourtant, parmi sept lignées différentes, la toxicité n'est observée que dans une seule lignée CTG240. Une analyse moléculaire a donc été menée afin d'identifier le mécanisme qui permet de rendre compte de ces différences. En conclusion de ces travaux, nous pouvons affirmer que les expansions CUG ne sont pas toxiques par elles-mêmes quelle que soit leur taille. En outre, les différences de niveau des ARN CUGn produits ne se traduisent pas par des différences de toxicité. Le facteur déterminant de la toxicité semble être lié au contexte dans lequel l'expansion est insérée.

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  • Détails : 1 vol. (198 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 180-198

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  • Cote : TU 2007.MON-10
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  • Cote : TU 2007.MON-10
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