CXCR4 au centre de deux réponses cellulaires contradictoires : rôle dans l'activation cellulaire après liaison de CXCL12 et implication dans la mort des cellules T CD4 non infectées après liaison des glycoprotéines d'enveloppe du VIH-1

par Mélanie Denizot

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Martine Biard-Piechaczyk.


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  • Résumé

    CXCR4 est un récepteur couplé aux protéines G hétérotrimériques au coeur de deux réponses cellulaires contradictoires. En effet, la liaison de la chimiokine CXCL12 à ce récepteur entraîne des mécanismes d'activation cellulaire essentiels à la lymphopoïèse B et au trafic des cellules immunitaires. Mais CXCR4 est également le corécepteur des glycoprotéines d'enveloppe (gp120 et gp41, appelées Env) des souches X4 du VIH-1. L'émergence de ces souches au cours de la pathologie est associée à une forte chute du nombre de lymphocytes T CD4. Cette chute serait majoritairement due à des phénomènes d'apoptose des lymphocytes T CD4 non infectées. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'étude de la voie de survie JAK/STAT induite après liaison de CXCL12 à CXCR4. Nous avons démontré que la troisième boucle intracellulaire de CXCR4 est nécessaire à la phosphorylation de JAK2 et que la tyrosine 157, présente dans la seconde boucle intracellulaire de CXCR4, est responsable de l'activation de STAT3. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension du rôle physiologique de CXCR4. La seconde partie de ma thèse s'est concentrée sur les mécanismes de mort des lymphocytes T CD4 non infectés induits après l'interaction de Env, exprimée à la surface d'une cellule, à CXCR4. Nous avons démontré qu'un processus autophagique est induit par Env suite à sa liaison à CXCR4, et que ce processus est nécessaire au déclenchement de l'apoptose. Toutefois, la transmission directe de signaux via CXCR4 ne semble pas impliquée, et nos récents résultats suggèrent un rôle de la gp41 dans l'induction de l'autophagie.

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  • Détails : 1 vol. (161 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 144-161

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