Vecteurs optimisés pour une interférence à ARN anti-inflammatoire innovante dans l'arthrite

par Maroun Khoury

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Sciences biologiques

Sous la direction de Florence Apparailly.


  • Résumé

    La polyarthrite rhumatoïde (PR) étant le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques, elle reste un problème de santé publique majeur. Malgré les avancées majeures réalisées ces dix dernières années dans le cadre du traitement de cette pathologie, les outils de diagnostic et de traitement nécessitent encore des améliorations. Bien que l'analyse du rapport bénéfice-risque soit en faveur de l'utilisation des biothérapies anti-TNF, celles-ci ne sont pas dépourvues d'effets secondaires indésirables, conduisant à l'arrêt du traitement. La thérapie génique offre une alternative thérapeutique possible pour les patients réfractaires aux traitements actuels. Bien que les premiers essais cliniques de thérapie génique dans la PR soient encourageants, de nombreux obstacles restent à surmonter. Le projet de cette thèse vise à développer de nouveaux vecteurs viraux et non viraux pour une immunothérapie anti-inflammatoire dans la PR par thérapie génique. Différents vecteurs ont été développés pour une administration systémique ou locale du gène thérapeutique, et leur efficacité respective comparée. Le sérotype 5 de l'AAV (adeno-associated virus) s'est révélé être le plus efficace pour transduire la synoviale rhumatoïde. Afin de finement réguler l'expression du gène thérapeutique en fonction des poussées inflammatoires, celle-ci a été mise sous contrôle d'un promoteur chimérique inductible par l'inflammation. Cette approche a été validée dans le modèle expérimental de l'arthrite au collagène chez la souris exprimant un récepteur chimérique soluble du TNF. Une deuxième approche visant une régulation post-transcriptionnelle du TNF en utilisant l'interférence à l'ARN a été développée. Le défi de cette nouvelle technologie est la livraison in vivo des petits ARN interférents (siRNA). Cet obstacle a été surmonté en complexant ces molécules avec une formulation de lipides cationiques et d'ADN. L'injection hebdomadaire du siRNA lipocomplexé dans le modèle expérimental d'arthrite a pour effet de diminuer l'incidence de l'arthrite et la progression de la maladie, mise en évidence par une évaluation clinique et biologique des groupes soumis au traitement. L'aboutissement de ces deux stratégies décrites était la conception d'un vecteur AAV5 exprimant un siRNA en épingle à cheveux dirigés contre l'ARN messager du TNF montrant ainsi un effet thérapeutique significatif en essai pré-clinique. Ce travail a permis la mise en place de différents outils pour une thérapie génique anti-inflammatoire ciblée dans la PR et le dépôt d'un brevet.

  • Titre traduit

    Anti-inflammatory gene therapy based on novel optimized vectors and RNA interference in rheumatoid arthritis


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (124 f.)
  • Annexes : Références bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TU 2007.MON-7
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TU 2007.MON-7
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7376
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.