Étude de la fonction de la protéine OPA1, dynamine mitochondriale, dans les cellules ganglionnaires de la rétine : implication dans les atrophies optiques héréditaires

par Murielle Chen-Kuo-Chang

Thèse de doctorat en Neurobiologie des processus de communication et d'intégration. Neurosciences

Sous la direction de Guy Lenaers.

Soutenue en 2007

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .


  • Résumé

    L'Atrophie optique dominante (AOD) encore appelée la maladie de Kjer est une pathologie à transmission autosomale dominante non-syndromique, ayant une incidence de 1 cas pour 50 000 habitants dans la population caucasienne et 1 cas pour 10 000 habitants au Danemark. Les premiers symtômes se manifestent souvent dès l'enfance, en entraînant chez les individus atteints une diminution d'acuité visuelle, une dyschromatopsie de l'axe bleu-jaune, un scotome centro-caecal, pouvant aller jusqu'à la cécité. L'examen histologique des malades présente une perte sélective des cellules ganglionnaires de la rétine (CGRs) dans la région maculaire de la rétine et une démyélinisation du nerf optique. De plus, l'étude fonctionnelle présente une altération du potentiel évoqué visuel sans atteinte de l'électrorétinogramme. Les mutations du gène OPA1, situé sur le chromosome 3 en q28-29, sont responsables de cette pathologie. Plus de 100 mutations ont été identifiées. OPA1 code pour une protéine qui a une expression ubiquitaire et a été identifiée comme étant une dynamine GTPase, ancrée dans la membrane interne mitochondriale. Notre problématique est d'expliquer pourquoi les patients atteints d'AOD ont une perte sélective des CGRs alors que l'expression d'OPA1 est ubiquiste ? Dans ce travail de thèse, nous avons élaboré des modèles expérimentaux in vitro et in vivo d'inhibition de l'expression d'OPA1 par ARN interférents (siRNA) afin d'étudier la susceptibilité fonctionnelle et apoptotique des CGRs. Le modèle in vitro est basé sur l'obtention de cultures primaires de CGRs de rongeurs (souris et rat). Le modèle in vivo consiste à micro-injecter des siRNA OPA1 dans l'oeil de souris, dans le but de préciser la spécificité et les mécanismes pathophysiologiques associés à la dégénérescence des CGRs. Les résultats de nos expériences in vitro montrent qu'OPA1 n'est pas préférentiellement exprimée dans les CGRs. A l'instar de ce qui a été montré dans les cellules Hela, l'inhibition de l'expression d'OPA1 entraîne une désorganisation du réseau mitochondrial, une perte du [Delta Psi]m et une susceptibilité accrue à l'apoptose. Par ailleurs, nous avons mis en évidence le rôle d'OPA1 dans l'homéostasie calcique par clairance mitochondriale du calcium. L'hypothèse d'une dérégulation calcique associée aux mutations d'OPA1 doit être rajoutée aux autres hypothèses pathophysiologiques proposées jusqu'à présent. In vivo nous avons élaboré deux modèles d'AOD en microinjectant des siRNA OPA1 sous la conjonctive des souriceaux et en intravitréen chez les souris adultes. Bien que toutes les couches de la rétine soient transfectées par les siRNA, seules les structures cellulaires en particulier mitochondriales et les propriétés électrophysiologiques des CGRs sont affectées par la baisse d'expression d'OPA1. Nous avons ainsi développé des modèles cellulaires et murins qui autorisent la poursuite des études pathophysiologiques des AOD et le développement de stratégies thérapeutiques.


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  • Détails : 1 vol. (200 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 191-200

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Médecine-Unité pédagogique médicale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TU 2007.MON-4
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  • Cote : TU 2007.MON-4
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7375
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