Les anticorps anti-thyroperoxydase : de l'identification de la région immuno-dominante de la thyroperoxydase à l'utilisation du potentiel cytotoxique des anticorps anti-thyropéroxydase dans les cancers thyroïdiens

par Sandra Rebuffat

Thèse de doctorat en Science chimique et biologique pour la santé. Endocrinologie cellulaire et Moléculaire

Sous la direction de Sylvie Péraldi-Roux.


  • Résumé

    Outre leur rôle de marqueur des maladies auto-immunes thyroïdiennes (MAIT), les auto-anticorps (aAc) anti-thyroperoxydase (TPO) pourraient être impliqués dans la destruction de la glande thyroïde et/ou dans l’emballement du processus auto-immuns. Ils reconnaissent à la surface de la TPO des épitopes discontinus et majoritairement conformationnels regroupés en deux domaines restreints A et B, définissant la région immuno-dominante (RID). Notre équipe a participé à la caractérisation de cette RID, tout d’abord en produisant des aAc recombinants humains anti-TPO spécifiques des aAc de patients atteints de MAIT. Ces aAc recombinants ont été caractérisés au niveau génétique, épitopique et terme d’affinité vis-à-vis de la TPO. L’utilisation de l’un de ces aAc recombinant produit sous forme d’Immunoglobuline entière et nommé T13 a permis de définir à la surface de la TPO quatre régions (353-363, 377-386, 713-720 et 766-775) impliquées dans la reconnaissance de la TPO par cet aAc recombinant humain anti-TPO mais également des aAc de patients. Notre étude de la région 353-363, par mutagénèse dirigée où chaque acide aminé est muté ponctuellement en Alanine, a permis de déterminer les résidus impliqués dans l’interaction aAc/TPO. Après production des protéines TPO mutées, l’étude de la liaison de trois aAc recombinants humains anti-TPO (T13, B4 et ICA1) et des aAc de patients atteints de MAIT a permis d’identifier les résidus critiques de cette région : Histidine en position 353 (H353), Acide Aspartique 358 (D358), Arginine 361 (R361). La caractérisation de la RID devrait nous permettre d’expliquer le mode de présentation de la TPO au système immunitaire lors de l’apparition des MAIT. Le potentiel destructeur des aAc anti-TPO sur la glande thyroïde passe par des mécanismes de cytotoxicité à médiation cellulaire (ADCC) et/ou dépendante du Complément (CDC). Les aAc anti-TPO sont capable de lyser de cellules thyroïdiennes issues de cultures primaires en présence d’une source de Complément via la voie classique (après fixation de la fraction C1q du Complément) ou via l’activation de cellules effectrices, les monocytes/macrophages capables d’infiltrer la thyroïde. Ce mécanisme d’ADCC passerait par l’activation des récepteurs FcRI (CD64) et/ou FcRII (CD32) exprimés par les monocytes/macrophages. Puisque les aAc de patients atteints de MAIT sont capables d’exercer une activité cytotoxique, il serait intéressant de pouvoir utiliser ce potentiel destructeur afin de cibler et détruire spécifiquement les cellules cancéreuses thyroïdiennes exprimant la thyroperoxydase (tumeur primaire ou métastases). Afin de pouvoir être utilisé pour la mise en place d’une immunothérapie anti-cancéreuse, un aAc recombinant humain anti-TPO produit dans le système baculovirus/cellule d’insecte a été sous-cloné et exprimé dans un autre système d’expression (cellules CHO). Ces aAc recombinants anti-TPO ainsi que des aAc de patients ont été utilisés dans des tests de cytotoxicité. Ils ont la capacité de lyser les cellules d’une lignée de cancer papillaire thyroïdien par des mécanismes de cytotoxicité cellulaire et/ou dépendant du complément. Ces résultats encourageants pourraient permettre l’émergence d’une thérapie complémentaire pour traiter les cancers thyroïdiens.

  • Titre traduit

    Antibodies anti-thyropéroxydase : Of the identification of the immuno-dominant region of the thyropéroxydase in the use of the potential cytotoxique antibodies anti-thyropéroxydase in thyroïdiens cancers


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Informations

  • Détails : 1 vol. (134 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie f. 116-134

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TP 2007.MON-17
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