Synthèse en série carbazolique, analogues d'ellipticine, et dihydrocarbazolocarbazoles

par Fabien Dufour

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilbert Kirsch.

Le président du jury était Marc Lemaire.

Le jury était composé de Emile Bisagni, Benoît Joseph, Jean-Yves Merour, Janos Sapi.


  • Résumé

    L’ellipticine, alcaloïde tétracyclique naturel au squelette 6H-pyrido[4,3-b]carbazole, et certains de ses dérivés possèdent des propriétés antitumorales. L’objectif de ce travail a été, d’une part de trouver une méthode de synthèse de deux types d’intermédiaires précis non décrits à notre connaissance (dérivés du carbazole et de la pyridine), puis de synthétiser des analogues d’ellipticine possédant un cycle saturé supplémentaire, ces modifications structurales pouvant être intéressantes du point de vue de l’activité biologique. Initialement envisagée à partir de dérivés du furane par ouverture du cycle furanique en milieu acide, les dérivés carbazoliques 10-méthyl-1,10-dihydrocyclopenta[a]carbazol-3(2H)-one, 1,2,3,11-tétrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one, 2,3,4,11-tétrahydro-1H-benzo[a]carbazol-1-one, et 11-méthyl-1,2,3,11-tétrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one ont finalement été obtenus grâce à la synthèse indolique de Fischer, puis réaction de Friedel-Crafts pour la première molécule et réduction par les métaux dissous, oxydation par la DDQ pour les trois suivantes. Un des dérivés carbazoliques synthétisés nous a fourni par la méthode d’Eloy et Deryckere des analogues de l’ellipticine contenant un cycle saturé supplémentaire à six chaînons, molécules au squelette 1,2,3,12-tétrahydroisoquino[5,4-ab]carbazole, le produit final possédant une chaîne polyaminée, considérée comme utile pour obtenir une activité biologique significative. D’autres systèmes hétérocycliques ont été synthétisés à partir des intermédiaires carbazoliques, notamment des nouveaux dihydrocarbazolocarbazoles

  • Titre traduit

    Synthesis in the carbazolic series, ellipticine analogues and dihydrocarbazolocarbazoles


  • Résumé

    Ellipticine, a tetracyclic natural alkaloid with the 6H-pyrido[4,3-b]carbazole skeleton and some of its derivatives display antitumoral properties. The aim of this work was firstly to find a general method to synthesize two types of intermediates not described in the literature to our knowledge (carbazole and pyridine derivatives), and then to synthesize some ellipticine analogs, which contain an additional saturated cycle, these structural modifications could be interesting regarding to biological activity. The synthesis was initially thought starting from furan derivatives, and opening of the ring under acidic conditions. 10-Methyl-1,10-dihydrocyclopenta[a]carbazol-3(2H)-one, 1,2,3,11-tetrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one, 2,3,4,11-tetrahydro-1H-benzo[a]carbazol-1-one, and 11-methyl-1,2,3,11-tetrahydro-4H-benzo[a]carbazol-4-one were eventually obtained by Fischer indole synthesis, followed by Friedel-Crafts reaction for the first product and dissolved metal reduction, DDQ oxidation for the three other molecules. Second hoped intermediates, for instance 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline derivative 3-chloro-7,8-dihydro-6H-isoquinolin-5-one, were not obtained. One of the carbazolic derivatives afforded by the Eloy and Deryckere method ellipticine analogs containing an additional 6-member saturated ring, molecule having a 1,2,3,12-tetrahydroisoquino[5,4-ab]carbazole scaffold. Final product of this synthesis has a polyaminated chain, needed to find a biological activity. Other heterocyclic systems were synthesized from the carbazolic intermediates, like some new dihydrocarbazolocarbazoles


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