Synthèse de nouvelles quinones hétérocycliques par application des réactions de cycloadditions de Diels-Alder et 1,3-dipolaire : évaluation in vitro de leur activité sur Toxoplasma gondii

par Muriel Compain-Batissou-Cudel

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Marie-Elisabeth Sarciron et de Nadia Walchshofer.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Toxoplasmosis is an ubiquitous anthropozoonosis induced by Toxoplasma gondii. Despite of several researchs, the whole stock of drugs remain restricted. The aim of the works in this report is the synthesis of carbazolequinones and valuation of efficacy against T. Gondii. Natural carbazolequinones like Calothrixines exhibit antiparasitic et cytoxotoxic properties. The para- and ortho-quinones like benzo-, isoxazolo- and triazolo-carbazolequinones synthesis was investigate by regioselective [4+2] or 1,3-dipolar cycloaddition. The strategy of synthesis from monobromide dipolarophile can in fact have an access to required regioisomer with selectivity. Proofs of regiochemistry was made by NMR 1H NOE and study of correlation by 1H-13C HMBC. Concerning biological assessment, compounds inhibit the growth of T. Gondii like sulfadiazine and pyrimethamine with cytotoxicity against myelomonocytic THP1 cells. Any synthesised compounds inhibit PNP, key enzyme of purine salvage pathway, unique way for the parasit to have access to puric basis. The inhibition of growth of T. Gondii by our compounds isn’t due to inhibition of PNP


  • Résumé

    La toxoplasmose est une anthropozoonose ubiquitaire causée par Toxoplasma gondii. Malgré de nombreuses recherches, l’arsenal thérapeutique reste très restreint. L’objectif des travaux présentés dans ce mémoire est la synthèse de carbazolequinones et l’évaluation de leur efficacité sur T. Gondii. Les carbazolequinones naturelles comme les calothrixines ont des propriétés antiparasitaires et cytotoxiques. La synthèse de para- et ortho-quinones de type benzo-, isoxazolo- et triazolo-carbazolequinones a été réalisée par application des réactions de cycloaddition [4+2] ou 1,3-dipolaires régiosélectives. La stratégie de synthèse à partir de dipolarophiles monobromés permet en effet, d’accéder sélectivement au régioisomère souhaité. Les attributions de structure des régiosiomères ont été confirmées par RMN 1H NOE et par une étude des corrélations 1H -13C HMBC. Concernant l’évaluation biologique in vitro, les composés inhibent la croissance de T. Gondii comme la sulfadiazine et la pyriméthamine, avec une cytotoxicité sur les cellules myélomonocytiques THP1. Aucun des composés synthétisés n’inhibent la PNP, enzyme clé de la voie de sauvetage des purines, seule voie d’accès pour le parasite aux bases puriques. L’inhibition de la croissance de T. Gondii par nos composés n’est pas liée directement liée à l’inhibition de la PNP

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  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 186-210

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2007/223bis
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