Synthèses d'analogues indoliques de la famille des aldisines

Indolic analogues syntheses of aldisines’ family

• Auteur / Autrice : Aurélien Putey
• Direction : Benoît Joseph
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lyon 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclines

Kinases dépendantes des cyclines

Fuseau mitotique

Palladium

Résumé

The family of aldisines, isolated from marine sponges, presents a great interest not only for the synthetic pathways but also for biological aspects. To complete this work, various syntheses of indolic analogues and derivatives of this family were developed. A bibliographic study showing the most known compounds of the aldisines’ family and their syntheses will be reported in a first part. Then, in a second part, a general and efficicent synthesis of structural analogues of latonduine A was carried out via a palladium-catalysed intramolecular reaction of arylation. Several of these final compounds show a sub-micromolar antiproliferative activity on various tumoral human cell lines. The third part of this work reports the preparation of new 4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro[1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-ones (derivated from the aldisine) from alkyl indole-2-carboxylates. These compounds show a significant activity on Cyclin-Dependent Kinases (CDKs) which is one of the main therapeutic targets for the cancer treatment since the last decade. Finally, a non-classical route to 2,3-diiodoindoles from indole-2-carboxylic acids is described in a fourth part.

La famille des aldisines, extraites d’éponges marines, présente un intérêt tant du point de vue synthétique que biologique. Dans cette optique, différentes voies de synthèse d’analogues et de dérivés indoliques de cette famille ont été développées. Ainsi, dans un premier temps, une étude bibliographique détaillant les composés les plus connus de la famille des aldisines et leurs synthèses a été réalisée. Puis, dans une seconde partie, une synthèse générale et efficace d’analogues structuraux de la latonduine A est décrite via une réaction d’arylation intramoléculaire pallado-catalysée. Certains des composés préparés possèdent une activité antiproliférative sub-micromolaire sur diverses lignées de cellules tumorales. Une troisième partie de ce travail a permis la préparation de nouvelles 4-hydroxy-2,3,4,5-tétrahydro[1,4]diazépino[1,2-a]indol-1-ones, dérivées de l’aldisine, à partir d’indole-2-carboxylates d’alkyle. Ces composés montrent une activité d’inhibition significative des kinases dépendantes des cyclines, cibles thérapeutiques de choix dans le traitement du cancer. Enfin, une nouvelle voie d’accès simple et efficace aux 2,3-diiodoindoles a également été découverte à partir d’acides indole-2-carboxyliques.