Synthesis of C-D-glycopyranosyl benzo(hydro)quinones and glycosyl derivatives of tocopherols, as enzyme inhibitors or antioxidants, and investigation of a new α-glycosylation

par Li He

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Pierre Praly et de Guo-Rong Chen.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 en cotutelle avec l'University of science and technology of China .


  • Résumé

    : Les C-glycosides sont des mimes résistants et utiles pour l’étude des glyco-enzymes. La réaction de Friedel-Crafts acido-catalysée entre le 1,4-diméthoxybenzène et des sucres peracétylés (D-gluco, D-galacto) conduit sous contrôle thermodynamique à des motifs C-glycosylés de configuration béta. Ils ont été oxydés en glycosyl-benzoquinones qui, réduites en hydroquinones, conduisent à diverses glycosyl-hydro(benzo)quinones acétylées ou non. Pour des raisons stériques et électroniques, les isomères ortho-, et méta-diméthylés du 1,4-diméthoxybenzène sont réactifs lors de substitutions électrophiles aromatiques analogues, contrairement au dérivé para-diméthylé. Les C-glycosides obtenus ont été oxydés en benzoquinones, elles-mêmes réduites en hydroquinones. Ces dernières, condensées avec l’alcool prénylique ou avec le phytol racémique, ont donné des chromanes ou des tocophérols C-glycosylés (D-gluco, D-galacto) variés (méthyls en ortho ou méta, sucre acétylé ou non) et à caractère amphiphile ou lipophile. Les glucosyl-hydro-, et benzoquinones inhibent in vitro la protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B). Elles inhibent réversiblement la glycogène phosphorylase (GP) en se liant au site actif comme montré par cristallographie. Dans la peroxydation lipidique, les chromanes et tocophérols C-glycosylés sont des anti-oxydants inhibant l’initiation (motifs ortho-diméthylés) ou la propagation (motifs méta-diméthylés)


  • Résumé

    Being resistant to hydrolysis, C-glycosides are useful mimics for studying glyco-enzymes. The Lewis acid-promoted Friedel-Crafts coupling between 1,4-dimethoxybenzene and sugar peracetates (D-gluco, D-galacto) led under thermodynamic control to beta configured C-glycosyl derivatives. Upon oxidation of the dimethoxybenzene aglycon, these compounds were converted to benzoquinones, easily reduced to hydroquinones. The prepared products had either protected (acetate) or free sugar moieties. P-Dimethyl 1,4-dimethoxybenzene was found to be poorly reactive towards the Friedel-Crafts coupling, while ortho-, and meta-dimethyl isomers displayed good reactivities for steric and electronic reasons. The corresponding C-glycosides were oxidized then reduced to afford ortho-, or meta-dimethyl benzo(hydro)quinones. The hydroquinones were condensed with prenyl alcohol or all racemic phytol to afford beta-C-glycosyl derivatives of chromane and tocopherol (ortho-, or meta-related methyl groups ; free or acetylated D-gluco or D-galacto pyranosyl ring) with lipophilic or amphiphilic character. In vitro assays showed that glucosyl-hydro-, et benzoquinones were inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and weak reversible inhibitors of glycogen phosphorylase (GP) due to binding at the active site as shown by crystal analysis of GP-ligand complexes. In a linoleic acid peroxidation model, the C-glycosyl chromanes and tocopherols behaved as antioxidants which inhibited either the initiation step (ortho-dimethyl series) or the propagation step (meta-dimethyl series)

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 p.)
  • Annexes : Références bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2007/160bis
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