Première synthèse d'analogues fluorés de la Puromycine et Inosinopuromycine

par Adib Charafeddine

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Pierre Strazewski.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .


  • Résumé

    A l’heure actuelle, les bactéries résistantes aux antibiotiques représentent un véritable problème médical dont l’ampleur est d’ordre planétaire. Il n’existe pas d’alternatives réelles pour le traitement des microorganismes multi-résistants aux antibiotiques. Par ailleurs, peu de nouveaux antibiotiques sont en développement dans les compagnies pharmaceutiques. Cependant, la puromycine, élaborée par la souche Streptomyces alboniger et qui est un analogue structural de l’extrémité 3’ de l’aminoacyl-ARNt (A76), est un antibiotique naturel à large spectre d'activité et qui réagit comme un inhibiteur universel de la traduction des protéines dans les ribosomes procaryotes. Malheureusement, la puromycine ne peut pas être appliquée sur l’homme car sa dégradation in vivo engendre la formation d'un produit toxique. Dans le but, d’une part, d’éliminer ou bien de réduire la cytotoxicité de la puromycine chez l'homme, et pour confirmer, d'autre part, l'hypothèse de travail que la conformation qui est active pendant le transfert peptidique est la conformation North de la partie ribofuranose des substrats de site A du ribosome, deux analogues fluorés de la puromycine ont été synthétisés, durant la thèse, suivant deux voies de synthèse totale (à partir de l’adénosine) et qui comportaient sept et treize étapes respectivement. Ces analogues fluorés de la puromycine se caractérisent par la présence d’un atome de fluor en position 2’ du ribofuranose (qui substitue un groupe hydroxyle), ce qui oblige ces nucléosides à adopter une conformation fortement favorisée en ‘’North’’. Ainsi, grâce à l’atome de fluor, ces composés synthétisés pourraient être des inhibiteurs stables et puissants ciblant les cellules pathogènes multi-résistantes. Les intermédiaires nucléosidiques synthétisés pourront être évalués comme antiviraux potentiels dans le cadre de la lutte contre divers virus (par exemple VIH, VHC). Outre ce travail, la synthèse chimioenzymatique d’analogues inosiniques de la puromycine a été décrite durant la deuxième partie de la thèse. Le but de ce travail est d’identifier le rôle de groupe amine (NH2) de la partie adénine de la puromycine. Donc il est important de savoir, si de tels composés seront des substrats du site A du ribosome. Finalement, en plus de l’étude de l’activité biologique, ces composés s’avèrent prometteurs pour mieux comprendre le mécanisme de transfert peptidique dans le ribosome et mener une avancée considérable dans ce domaine de recherche si important


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Informations

  • Détails : 1 vol. (215 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 200-215

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/200762bis/
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