Marqueurs de Susceptibilité, de Sévérité de la Polyarthrite Rhumatoïde et de la Réponse des Inhibiteurs du TNFα au cours de la Polyarthrite Rhumatoïde

par Hubert Marotte

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Pierre Miossec.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Tout d’abord, nous avons confirmé l’association entre l’épitope partagé (EP) et la susceptibilité de la polyarthrite rhumatoïde (PR). La détermination de l’EP qui correspond à certains allèles de l’HLA-DRB1, a été réalisée par ELOSA (Enzyme Linked Oligo Sorbent Assay). Les allèles de l’HLA-DRB1 ont été classés par ordre croissant en fonction de leur association avec la PR à l’aide d’un modèle Bayésien de partition. Ce classement confirme la théorie de l’EP avec un effet dose. Les allèles codant pour l’EP sont plus rares en Syrie qu’en France, mais ils ont un effet plus important sur la susceptibilité et la sévérité qu’en France. La susceptibilité de la PR fait également intervenir des facteurs hormonaux comme en témoigne un cas de PR survenue lors d’un traitement par anti-aromatase pour un cancer du sein. Nous avons également évalué l’effet de l’EP sur la sévérité de la PR. L’EP a été retrouvé associé à la destruction articulaire, à la destruction de l’os périodontal et à l’indication d’un traitement par infliximab. Le TNF (Tumor Necrosis Factor alpha) joue un rôle majeur dans la physiopathologie de la PR. Nous suggérons que sa fonction dans la PR est régulée génétiquement par un polymorphisme situé en -308 du promoteur de son gène. Nous avons développé un bioessai qui a permis de prédire la réponse clinique à l’infliximab. La synovioline est un marqueur associé à la PR, mais est également régulée en cas de réponse à l’infliximab. A un an, l’infliximab ne permet pas de normaliser les marqueurs de la synoviale ou du cartilage, mais il inhibe la perte osseuse évaluée par densitométrie osseuse. Enfin, nous avons décrit et essayer d’expliquer différents effets secondaires : une méningite aseptique induite par l’infliximab, une leucémie myéloïde chronique associée à une tuberculose, un switch Th2 induit par le léflunomide et une inocuité hépatique de l’étanercept chez des patients porteurs de l’hépatite C


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Firstly, we confirmed the association between the shared epitope (SE) and susceptibility of the rheumatoid arthritis (RA). The determination of the SE which corresponds to some alleles of HLA-DRB1, was performed by ELOSA (Enzyme Linked Oligo Sorbent Assay). Different HLA-DRB1 alleles were classified in order growing according to their association with RA using a Bayesien model of partition. This classification confirmed the SE hypothesis with a dose effect. Alleles coding for the SE was rarer in Syria than in France, but they have a higher effect on susceptibility and severity than in France. Hormonal factors are also involved on RA susceptibility as showed the case of RA induced by anti-aromatase therapy for a breast cancer. We also estimated the effect of the SE on RA severity. The SE presence was associated with the joint destruction, the periodontal destruction and indication of infliximab therapy. The TNF (Tumor Necrosis Factor alpha) plays a major role in the RA physiopathology. We suggest that the circulating TNF bioactivity in RA was regulated genetically according to TNF -308 polymorphism. We developed a bioassay which allowed predicting clinical response to infliximab therapy. Synoviolin is a marker associated with RA, but is also down-regulated in patients with good clinical response to infliximab therapy. In one year, the infliximab was not able to normalize markers of synovial activity or of cartilage destruction, but it inhibits bone loss evaluated by bone mineral density. Finally, we described and try to explain some side effects: aseptic meningitis induced by infliximab, a chronic myeloid leukaemia associated with tuberculosis, a switch Th2 induced by leflunomide and a liver safety of etanercept therapy in patients with chronic hepatitis C infection

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Informations

  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-201

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2007/29bis
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