Modulation du phénotype de multichimiorésistance des cancers : identification de cibles potentielles et développement de nouveaux outils génothérapeutiques

par Mickaël Michaud

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Loris Gilbert Baggetto.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .


  • Résumé

    La chimiorésistance des cancers est une cause majeure d’échec des chimiothérapies et résulte du phénotype de multichimiorésistance (MDR). Il est dû notamment à la surexpression du gène MDR1 produisant la glycoprotéine-P (P-gp) qui expulse les médicaments hors de la cellule. Nous avons montré l’existence d’une forme dimérique de la P-gp, abondante dans les régions membranaires riches en cholestérol, dont la formation dépend de la glycosylation de la P-gp. Nous avons pu moduler in vitro le phénotype MDR en diminuant la production de transporteurs ABC (P-gp, MRP1, BCRP) et des protéines MVP et LRP130 par interférence par ARN. Cet outil a été adapté aux lignées MDR difficilement transfectables grâce à des vecteurs lentiviraux, et a suggéré un rôle nouveau de la LRP130 dans l’apoptose des cellules MDR, complémentaire de son activité trans-activatrice de MDR1. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives d’étude et proposent des solutions originales dans la chimiothérapie des cancers MDR.

  • Titre traduit

    Modulation of the multidrug resistance phenotype of cancers: identification of potential targets and development of new tools for gene therapy


  • Résumé

    The chemoresistance of cancers is a major cause of failure of chemotherapy. It results from the multidrug resistance phenotype (MDR), due in particular to the overexpression of the MDR1 gene. MDR1 produces P-glycoprotein (P-gp) that ejects drugs out of the cell. We showed the existence of P-gp dimers, particularly in cholesterol-enriched membranes, the formation of which depends on P-gp glycosylation. We could modulate the MDR phenotype in vitro by decreasing the production of ABC transporters (P-gp, MRP1, BCRP) and other proteins (MVP and LRP130) by using RNA interference. Lentiviral vectors carrying modulator siRNAs allowed us to transfect MDR cell lines that were hardly transfectable by other means. With this tool we could evidence a new role of LRP130 in the apoptosis of MDR cells that is complementary of its MDR1 trans-activating activity. This work opens new prospects and proposes original solutions in the chemotherapy of MDR cancers

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  • Détails : 1 vol. (350 p.)
  • Annexes : 480 réf. bibliogr.

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  • Cote : T50/210/2007/22

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  • Cote : 2007LYO10017
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