Etude des mécanismes des rythmes de tolérance d'un antihistaminique H1 (Loratadine) : approche chronopharmacologique et pharmacogénétique

par Dorra Dridi

Thèse de doctorat en Médecine. Sciences biologiques et biotechnologiques

Sous la direction de Naceur A. Boughattas et de Pierre Marquet.


  • Résumé

    L’organisation cyclique et temporelle est une propriété fondamentale de la matière vivante. Cette rythmicité d’origine génétique influence les effets des xénobiotiques, y compris les médicaments, selon le moment ou le rythme de leur administration. La tolérance et la pharmacocinétique de la loratadine, agent antihistaminique H1, utilisée dans le traitement symptomatique de diverses manifestations allergiques, ont été étudiées sous l’angle chronobiologique chez la souris. L’administration du médicament par voie orale a été effectuée à 6 stades circadiens : 1, 5, 9, 13, 17 et 21 heures Après le Début de la Lumière (h. ADL) chez des souris synchronisées par 12 h de lumaière et 12 h d’obscurité. Les résultats des études de chronotolérance ont montré que quelque soit l’index de toxicité étudié : poids corporel, taux de survie, durée de survie, ataxie, leucopénie et nephrotoxicité, l’heure de variation rythmique de la susceptibilité tissulaire a été aussi recherchée, en étudiant le stressoxydant dans trois tissus : foie, rein et cerveau. La peroxydation lipidique (estimée par le taux de MDA) varie en fonction de deux facteurs : organe et heure d’administration de la loratadine. Ce taux est le plus élevé dans le rein et le plus faible dans le cerveau. Il évolue selon un rythme circadien, dont le pic est localisé au début de la phase de repos diurne pour le foie et le rein et au milieu de la phase d’activité nocturne pour le cerveau. Les études histologiques ont montré des altérations hépatiques variables en fonction de l’heure d’administration de la loratadine. La meilleure et la moindre tolérance hépatique sont localisés respectivement à 17 et à 9 h. ADL. Ainsi, le rythme du stress oxydant au niveau des trois organes étudiés, contrairement à celui des altérations hépatiques, ne présente pas de corrélation avec celui de la toxicité de la loratadine. Des études in vitro du métabolisme de la loratadine et de la cinétique enzymatique des principaux cytochromes P450 , ont été aussi effectuées. Ainsi, on a identifié chez l’Homme les métabolites de phase I (monohydroxy loratadine, dihydroxy loratadine, loratadine à acide carboxylique, desloratadine, monohydroxy, dihydroxy desloratadine et les hydroxy-analogues de la desloratadine à noyau piperidine aromatisé), grâce aux techniques sensibles et spécifiques de LC-MS/MS. On a montré aussi que les gènes CYP 63A4 et CYP 2D6 sont les plus impliqués dans le métabolisme de la loratadine et que les polymorphismes génétiques du CYP 2D6*4 et du CYP 3A5*3 sont associés à des variations du métabolisme hépatique de ce médicament. L’étude chronopharmacocinétique plasmatique de la loratadine a montré une variation significative de la plupart des paramètres cinétiques en fonction de l’heure d’administration. L’heure de meilleure tolérance correspond à celle de maximum de clairance. Ainsi, les processus chronopharmacocinétiques sont les principaux mécanismes des rythmes de tolérance. Ainsi, la prise en compte, à la fois des données pharmacogénétiques, des rythmes circadiens de tolérance et de pharmacocinétique, en fonction de l’heure d’administration de la loratadine, permettrait une optimisation de la tolérance à cet anti-H1 et un meilleur contrôle des maladies allergiques.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (155 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 130-134

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  • Bibliothèque : Université de Limoges (Section Santé). Service Commun de la Documentation.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : M2007310F
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