Peroxisome Proliferator Activated Receptor α : contribution globale dans le contrôle de l'inflammation liée aux risques cardio-vasculaires

par Roxane Mansouri

Thèse de doctorat en Sciences pharmaceutiques

Sous la direction de Philippe Gervois.

Soutenue en 2007

à Lille 2 .


  • Résumé

    PPARa (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha) est un facteur de transcription qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. L'activation de PPARa par ses ligands naturels (acides gras et dérivés d'acides gras) ou synthétiques (tels que les hypolipémiants de la famille des fibrates) induit l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique, ce qui lui permet d'être une cible pharmacologique pour la correction des dyslipidémies. Le mécanisme à la base de cette activité normolipémiante fait intervenir l'activation de gènes du métabolisme des lipides et est appelée Transactivation. Cette activité fait intervenir la fixation de PPARa à l'ADN. PPARa est aussi impliqué dans le contrôle de l'inflammation via la répression de l'expression de gènes de la réponse inflammatoire. Le mécanisme moléculaire sur lequel repose cette activité est appelé Transrépression et fait intervenir des interactions protéines/protéines entre PPARa lui-même et d'autres facteurs de transcription. L'activation de PPARa a donc des effets anti-athérogéniques dans la mesure où cette protéine intervient à la fois dans la correction des dyslipidémies et dans l'atténuation de l'inflammation. La contribution relative des effets normolipémiants d'une part, et anti-inflammatoires d'autre part, dans l'atténuation et la progression de l'athérosclérose ne sont pas, à ce jour, clairement définies. L'inflammation aiguë provoque une augmentation brutale, rapide, mais transitoire, de la synthèse de protéines hépatiques, un processus appelé réponse de la phase aiguë. Les médiateurs qui stimulent la phase aiguë sont notamment représentés par les cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-1 et IL-6, et par les endotoxines, en particulier le lipopolysaccharide (LPS) induisant l'expression endogène de ces cytokines. Des études précédentes ont mises en évidence une connexion entre les voies de signalisation de PPARa et de L'IL-6 d'une part, et de PPARa et de l'IL-1 d'autre part, in vitro. Dans une première partie, notre étude a abouti à la démonstration que PPARa exerce un contrôle global de la phase aiguë induite par l'IL-6, l'IL-1 et le LPS chez la souris et que le contrôle de l'inflammation hépatique par PPARa permet de diminuer les concentrations plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, PPARa module l'exacerbation de la phase aiguë et limite la propagation des cytokines pro-inflammatoires d'origine hépatique. Dans une seconde partie, nous avons étudié le contrôle de la phase aiguë de l'inflammation, et les perturbations métaboliques associées (hypertriglycéridémie), par PPARa indépendamment de son effet normolipémiant via la transactivation des gènes du métabolisme des lipides. Par une approche de génie génétique, des mutations de PPARa ont été introduites de façon à obtenir une série de mutants de PPARa dont certains sont incapables d'activer la transcription des gènes mais conservent leur capacité de transrépression c'est-à-dire à réprimer l'expression des gènes de l'inflammation. En d'autres termes, ces protéines modifiées par mutation présentent des fonctions dissociées, c'est-à-dire conservent une fonction anti-inflammatoire mais sont dénuées de fonction normolipémiante. Ce travail a permis de montrer tout d'abord que PPARa contrôle la phase aiguë indépendamment de sa fixation à l'ADN. Il est par ailleurs établi que l'inflammation provoque de multiples changements du métabolisme lipidique et induit notamment l'hypertriglycéridémie, facteur de risque des maladies cardiovasculaires. Nos résultats suggèrent que l'hypertriglycéridémie induite au cours de l'inflammation systémique peut être atténuée par PPARa via le contrôle des voies de signalisation des cytokines pro-inflammatoires de façon indépendante de l'activation des ses gènes cibles impliqués dans le catabolisme des lipides


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (117 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 101-117

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2007-47-C
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.