Les chimiokines, actrices de la déviation immune

• Auteur / Autrice : Cécile Chenivesse
• Direction : Anne Tsicopoulos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypersensibilité

Allergie

Asthme

Asthme

Réponse immunitaire

Chimiokines

Chimiokines

Résumé

L'immunité peut développer des défenses extrêmement variées adaptées aux caractéristiques de son agresseur. Le choix des stratégies de défense se traduit par la polarisation des cellules T CD4+ naïves en cellules auxiliaires polarisées qui comportent actuellement les lymphocytes TH1 impliqués dans l'immunité cellulaire, TH2 impliqués dans l'immunité humorale, TH17 impliqués dans la défense antibactérienne et l'autoimmunité et les lymphocytes T régulateurs responsables de la tolérance. La polarisation de la réponse immunitaire spécifique est sous l'influence de nombreux facteurs tels que l'antigène, sa dose, son mode d'inoculation et son mode d'infection, le type de cellule dendritique impliquée, les molécules de costimulation et surtout l'environnement cytokinique. L'objectif de ce travail est de montrer que les chimiokines participent, elles aussi, à la polarisation de la réponse immunitaire spécifique en favorisant le recrutement d'un certain type de cellule auxiliaire. Nos travaux portent sur trois chimiokines : CCL5 et son récepteur CCR5, CCL17 et CCL18. Dans les travaux concernant CCL5/CCR5 et CCL17, nous avons utilisé un modèle de souris SCID greffées de peau humaine et reconstituées avec les cellules mononucléées du donneur. La chimiokine est injectée au niveau du greffon cutané et le recrutement cellulaire induit est évalué par immunohistochimie à partir de biopsies cutanées du greffon. Nous avons pu montrer que CCR5 est un récepteur indispensable au recrutement par CCL5 des monocytes/macrophages et des cellules TH1, même si ces cellules expriment d'autres récepteurs pour ce ligand. Concernant CCL17, nous avons montré que cette chimiokine induisait un recrutement préférentiel de cellules TH2 au niveau cutané et était suffisante pour induire le recrutement de cellules CD4+ mémoire au niveau des ganglions drainant de la peau. Ces résultats font de CCL17 un acteur important de l'initiation et du développement des pathologies inflammatoires cutanées associées à des réponses TH2. Les travaux concernant CCL18 ont mis en évidence l'implication de cette chimiokine dans la réponse lymphocytaire TH2 dont l'expression est induite par les cytokines IL-4, IL-13 et IL-10 et qui présente un effet chimiotactique vis-à-vis des cellules TH2 et des basophiles. Elle semble notamment impliquée dans les réactions allergiques puisque nous avons montré une modulation de l'expression de cette chimiokine par l'allergène seulement chez les patients atopiques. D'autre part, CCL18 est surexprimée dans le lavage bronchoalvéolaire des patients asthmatiques allergiques et pas chez les asthmes non allergiques. Le traitement par corticoïdes inhalés normalise le taux de CCL18 dans le lavage bronchoalvéolaire. CCL18 pourrait donc participer à l'inflammation pulmonaire lors des réactions allergiques et notamment à son maintien comme le suggère sa sécrétion tardive. Des résultats préliminaires suggèrent que CCL18 recrute des cellules Treg. Cette chimiokine pourrait donc également jouer un rôle dans la résolution de la réaction allergique. Des études supplémentaires sont nécessaires afin de préciser la fonction biologique de CCL18 en situation physiologique et pathologique. Chez le sujet non allergique, les particules de diesel favorisent le développement de réactions immunitaires de type TH2 en induisant l'expression de CCL18 (pro-TH2) et en diminuant la production d'IP-10 (pro-TH1). D'autre part, les surnagents de culture de cellules mononucléées de patients non-allergiques exposées aux particules de diesel induisent le recrutement de cellules TH2. L'exposition au diesel pourrait donc dévier la réponse immunitaire spécifique vers un profil TH2 et favoriser ainsi le développement de maladies allergiques chez le sujet non atopique. L'ensemble de ces résultats mettent en évidence un rôle de certaines chimiokines dans la déviation de la réponse immune par la sélection du type de cellules T auxiliaires qu'elles recrutent sur le site inflammatoire. Cette donnée en fait des cibles thérapeutiques potentielles.