Effets des fibrates et des statines dans la maladie de Parkinson : des modèles expérimentaux au patient

par Alexandre Kreisler

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Alain Destée.

Soutenue en 2007

à Lille 2 .


  • Résumé

    La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative grave et fréquente de l'adulte. Ses traitements restent purement symptomatiques et sont fréquemment responsables d'effets indésirables à court ou à long terme. La mise à disposition d'un traitement permettant de ralentir le cours évolutif de cette maladie constitue donc un enjeu de santé majeur. Pour limiter l'évolution de la maladie de Parkinson, un traitement devra atténuer plusieurs des mécanismes de mort neuronale impliqués dans cette affection. Les activateurs du Peroxysome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) alpha constituent des candidats intéressants par leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-oxydantes et anti-apoptotiques. Nous avons testé plusieurs activateurs du PPAR alpha : des fibrates, qui en sont des activateurs directs, et des inhibiteurs de la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl co-enzyme A réductase -ou statines- qui en sont des activateurs indirects (par augmentation de sa sensibilité à ses agonistes naturels). Les traitements ont d'abord été testés dans des modèles murins de maladie de Parkinson. Le fénofibrate délivré par voie orale dans l'alimentation s'est avéré efficace chez la souris C57Bl/6 intoxiquée par le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), en supprimant la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte (comptage des neurones marqués par anticorps anti-tyrosine hydroxylase (TH)), et en réduisant la perte de l'immunoréactivité striatale (mesure de densité optique après marquage par anticorps anti-TH) (Kreisler A. Et al. , Brain Research 2007). A également été montrée l'amélioration sensible de plusieurs paramètres moteurs mesurés par actimétrie, notamment la distance totale parcourue, la vitesse moyenne des déplacements, le temps passé au repos, le temps passé dans la zone périphérique de l'aire de mesure et le nombre de mouvements lents. Cet effet ne semble pas passer par une modification du métabolisme du MPTP : la quantité de 1-méthyl-4-phényl pyridinium (MPP+) (métabolite actif du MPTP dosé par chromatographie liquide haute performance / spectroscopie de masse en mode tandem) était inchangée que les animaux intoxiqués par MPTP reçoivent ou non le traitement par fénofibrate. Les expériences réalisées n'ont pas montré d'effet anti-oxydant du fénofibrate au niveau striatal ou cortical (mesure de l'activité d'enzymes anti-oxydantes : Cu/Zn superoxyde dismutase et gluthation peroxydase). Le bézafibrate, l'atorvastatine et la simvastatine n'avaient pas d'effet favorable ; un effet délétère était même observé avec les statines en terme de survie des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Chez le rat Wistar intoxiqué par 6-hydroxydopamine, le traitement par fénofibrate n'avait pas d'effet significatif, que ce soit en terme de survie neuronale ou d'amélioration comportementale (sensibilisation comportementale par injections répétées d'apomorphine), même si une tendance favorable était observée. La présence du PPAR alpha a été confirmée par immunohistochimie dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques des souris C57Bl/6. Nous avons étudié rétrospectivement l'effet des fibrates et des statines dans une cohorte de 419 patients présentant une maladie de Parkinson, ces traitements étant prescrits pour un dyslipidémie. Les résultats indiquent que les fibrates et les statines, introduits avant le début clinique de la maladie de Parkinson, permettent de retarder de neuf ans en moyenne l'âge auquel en apparaissent les premiers symptômes : 54,6+/-11,4 ans en l'absence d'hypolipémiant, 63,6+/-8,9 ans avec une statine, 63,3+/-8,9 ans avec un fibrate. Le suivi de certains patients indique que les statines semblent aussi ralentir l'évolution de la maladie (Mutez M. , Kreisler A. Et al. , soumis) : lors d'un suivi sur deux ans, la stabilité des paramètres moteurs de l'Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS III) était obtenue avec une faible augmentation du traitement anti-parkinsonien en cas de traitement par statine (+24,4 mg d'équivalent de L-Dopa) mais nécessitait une augmentation sensiblement plus importante de l'équivalent de L-Dopa en l'absence de traitement hypolipémiant (+212,2 mg). Les fibrates n'avaient pas d'influence significative. Nos résultats indiquent un effet favorable de certains des traitements évalués, aussi bien chez la souris intoxiquée par le MPTP, modèle expérimental de maladie de Parkinson, que chez le patient parkinsonien. La discordance des résultats obtenus chez l'animal remet en question l'hypothèse selon laquelle l'effet est médié par une activation du récepteur PPAR alpha. Il est donc nécessaire de déterminer si le fénofibrate exerce le même effet chez la souris dont le gène codant pour le PPAR alpha a été invalidé. Les mécanismes de la mort neuronale qui sont atténués par le fénofibrate doivent aussi être précisés : inflammation, stress oxydant, apoptose. Une étude prospective randomisée-contrôlée visant à évaluer l'effet des fibrates et des statines sur le cours évolutif de la maladie de Parkinson est également en projet.


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  • Détails : 1 vol. (106 f.)
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  • Annexes : Bibliogr. f. 86-106

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