Etude de la spécificité du test des comètes in vivo : application à l'étude de produits à tropisme rénal

par Fabrice Nesslany

Thèse de doctorat en Toxicologie

Sous la direction de Daniel Marzin.

Soutenue en 2007

à Lille 2 .


  • Résumé

    En France, le cancer du rein représente 3 % de l'ensemble des cancers et se situe par sa fréquence au 7ème rang chez l'homme et au 9ème chez la femme. Au cours des deux dernières décennies, l'incidence des cancers du rein chez l'Homme a augmenté aussi bien aux Etats-Unis, dans les autres pays occidentaux et au Japon qu'à travers le monde. De part leurs fonctions de filtration, réabsorption et sécrétion, les reins sont effectivement exposés à des concentrations élevées de substances potentiellement néphrotoxiques qui peuvent être présentes dans l'environnement, dans le milieu professionnel ou utilisées en thérapie. A ce jour, l'évaluation de la génotoxicité d'un produit fait appel à une batterie de tests dont certains sont bien reconnus mais la recherche de nouvelles techniques capables d'identifier le(s) organe(s) cible(s) et/ou de refléter les divers mécanismes d'action mis en jeu lors d'une atteinte du matériel génétique, reste toujours d'actualité. Dans ce contexte, le test des comètes in vivo, méthode très sensible d'évaluation de la génotoxicité applicable à tout type cellulaire ou à tout tissu qui permet de quantifier, au niveau de cellules individualisées, les cassures de brins de l'ADN ainsi que les sites alcali-labiles induits par différents traitements, a été mis en oeuvre en conditions alcalines (pH>13) sur cellules isolées de rein de rat. Au cours de cette étude, nous avons tout d'abord montré que le test des comètes in vivo sur cellules isolées de rein était capable de distinguer les cancérogènes rénaux génotoxiques des cancérogènes rénaux épigénétiques alors que la cytotoxicité ne s'est pas révélée être un facteur interférant : les 5 cancérogènes rénaux agissant selon différents mécanismes génotoxiques ont été clairement détectés directement ou indirectement dans le cas du cis-platine, alors que les cancérogènes rénaux épigénétiques et les produits néphrotoxiques non-cancérogènes se sont révélés clairement négatifs. La réponse positive observée sur l'acide nitrilotriacétique, classé comme cancérogène chez le rongeur agissant par un mécanisme non génotoxique, pourrait être liée à la déprivation en cations divalents (incluant les ions Ca2+) au niveau des cellules du tractus urinaire menant à un effet clastogène local et indirect ce qui suggère l'existence d'une dose seuil au-delà de laquelle des événements générant l'apparition de tumeurs seront observés. En revanche, l'effet néphrocancérogène du tris-chloro-éthyl-phosphate est lié à son activité génotoxique intrinsèque et non à des phénomènes épigénétiques comme cela est décrit dans la littérature. Enfin, la génotoxicité organospécificique du Chloracétal C5, suspecté d'être responsable d'un excès de cancers du rein au sein de la population salariée d'une usine chimique, démontrée in vitro a été confirmée in vivo par le test des comètes. En conclusion, le test des comètes in vivo a montré une grande sensibilité et une bonne spécificité ce qui permet de l'utiliser comme outil pour évaluer le potentiel génotoxique d'un produit lorsque des changements néoplasiques/prénéoplasique ont lieu consécutivement à des traitements subchroniques ou chroniques afin de déterminer le rôle de la génotoxicité dans l'induction de tumeur, et/ou d'en étudier l'organospécificité.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (322 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 286-[307]

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2007-23-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 9041
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