Conception et synthèse d'inhibiteurs potentiels de topoisomérases dérivés de la luotonine A

par Thomas Boisse

Thèse de doctorat en Sciences du médicament

Sous la direction de Benoît Rigo.

Soutenue en 2007

à Lille 2 .


  • Résumé

    La camptothécine est un composé d'origine naturelle qui possède d'excellentes propriétés antitumorales. Ce chef de file agit en inhibant spécifiquement une enzyme clef de la réplication, la topoisomérase I. De nombreux dérivés ont précédemment été décrits, toute modification du cycle lactonique conduisant à des composés inactifs. En conservant une inhibition de la topoisomérase I, la luotonine A a récemment poussé à reconsidérer le dogme gouvernant le cycle E. Bien que moins active, cet alcaloïde naturel présente un spectre d'activité plus large, associant l'inhibition de la topoisomérase I et II. La synthèse de nouveaux analogues de luotonine A a été réalisée, basée sur la condensation de Friedländer pour la formation du noyau quinoléine. Dans cette optique, la fonctionnalisation du motif pyrrolidinoquinazolinone a été étudiée, mettant en évidence le caractère instable du précurseur carbonylé. Une série de luotonines substituées en position 5 par une chaîne salifiable a été réalisée. Ces dérivés sont actuellement en cours d'évaluation biologique. La synthèse a également été élargie à des composés substitués sur les cycles A et E, permettant la conception d'inhibiteurs potentiels de la télomérase. Les premières étapes de cette approche ont été réalisées, donnant un accès rapide aux premiers composés d'intérêt pharmacologique. Enfin la synthèse d'analogues modifiés sur le cycle D a été envisagée, conduisant à des dérivés thiocarbonylés en position 21. Les relations structure-activité émergeant de ces séries pourront ainsi être établies et détermineront l'impact des modulations réalisées.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (335 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 309-335

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2007-22-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
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