Les N-glycanes du virus de l'hépatite C protègent contre la neutralisation mais sont une cible thérapeutique potentielle

par François Helle

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Jean Dubuisson.

Soutenue en 2007

à Lille 2 .


  • Résumé

    Plus de 170 millions de personnes dans le monde sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC), un virus enveloppé appartenant au genre Hepacivirus dans la famille des Flaviviridae. Les protéines d'enveloppe du VHC sont fortement N-glycosylées, avec généralement 4 et 11 N-glycanes sur E1 et E2 respectivement. La majorité des sites de glycosylation de E1 et E2 sont très conservés, et certains glycanes jouent un rôle essentiel pour le repliement de ces protéines d'enveloppe et pour l'entrée du VHC. D'autre part, un tel niveau de glycosylation suggère que ces glycanes peuvent limiter l'immunogénicité des protéines d'enveloppe du VHC et moduler la fixation de certains anticorps sur leurs épitopes. Par conséquent, nous avons étudié si les glycanes associés aux protéines E1 et E2 modulaient l'activité neutralisante des anticorps anti-VHC. Pour cela, nous avons utilisé des pseudoparticules rétrovirales du VHC (VHCpp) portant les glycoprotéines d'enveloppe sauvages ou mutées au niveau des sites de glycosylation et évalué leur sensibilité à des anticorps neutralisants. Nos résultats indiquent qu'au moins trois glycanes localisés sur la protéine E2 (notés E2N1, E2N6 et E2N11) réduisent la sensibilité des VHCpp à la neutralisation. De façon intéressante, ces trois glycanes réduisent également l'accès de CD81 (une protéine cellulaire de surface impliquée dans l'entrée du VHC) à son site d'interaction sur E2. Ces données suggèrent donc que les glycanes E2N1, E2N6 et E2N11 sont proches du site d'interaction à CD81 et modulent l'interaction de CD81 et des anticorps neutralisants avec la protéine E2. Ainsi, nos données indiquent que les glycanes contribuent à l'échappement du VHC vis à vis de la réponse immunitaire humorale. Trois rôles majeurs ont été attribués aux glycanes du VHC : le repliement des protéines d'enveloppe, l'entrée virale et la protection vis à vis de la neutralisation. Puisque les glycanes du VHC sont très conservés et sont essentiels pour le cycle viral, ils constituent une cible intéressante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques anti-VHC. En raison des difficultés à propager le VHC en culture cellulaire, aucun inhibiteur de l'entrée n'a été décrit pour ce virus. Toutefois, le développement des VHCpp et les progrès récents dans l'amplification du VHC en culture cellulaire (VHCcc) permettent aujourd'hui l'étude de l'entrée du VHC ainsi que l'identification et la caractérisation de molécules qui bloquent cette étape. La Cyanovirin-N (CV-N) est une lectine qui a été découverte grâce à son activité anti-VIH. Puisque les protéines d'enveloppe du VHC sont glycosylées, nous avons étudié l'activité potentielle de la CV-N contre ce virus. Nous avons ainsi montré que la CV-N inhibait l'infectiosité des VHCcc et des VHCpp à des concentrations nanomolaires. Cette inhibition est due à une interaction spécifique de la CV-N avec les glycanes associés aux protéines E1 et E2, ce qui empêche l'interaction de E2 avec CD81. Nos données mettent donc en évidence que le ciblage des glycanes présents sur les protéines d'enveloppe du VHC est une approche prometteuse pour lutter contre ce virus.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (132 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 113-132

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 50.379-2007-15-C
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