Synthèse d'analogues de l'acide nonactique : formation d'un macrotétrolide original

par Ludovic Coutable

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Christine Saluzzo.

Soutenue en 2007

à Le Mans .


  • Résumé

    L'acide nonactique est un motif présent dans de nombreux composés naturels, tels que les macrotétrolides, qui présentent des activités biologiques remarquables et variées (antibiotiques, antitumorales, insecticides. . . ). Le composé de base de cette famille est la nonactine, molécule qui a déjà fait l'objet de plusieurs synthèses. En revanche, il n'existe à notre connaissance qu'un seul exemple de préparation d'analogue de ce macrotétrolide. Cette thèse a pour objectif la préparation d'une série d'acides nonactiques modifiés et leur cyclisation en macrotétrolide. Cette synthèse sera réalisée en phase homogène avant d'être transposée sur support solide. La stratégie développée repose sur trois étapes clés diastéréosélectives : une séquence d'alkylation / réduction d'ester, suivie par la formation d'un motif tétrahydrofuranique par cyclisation électrophile et enfin une réaction de déshalogénation radicalaire. Les substrats de départ, des ß-cétoesters, sont réduits en ß-hydroxyesters de façon racémique mais également en version énantiosélective, puis protégés sous forme d'éthers de benzyle. Ces derniers ont tout d'abord été engagés dans une réaction tandem d'alkylation / réduction. Cependant, l'efficacité et la sélectivité de cette séquence ne s'est pas montrée satisfaisante. Nous avons alors envisagé de dissocier ces deux étapes. L'alkylation de l'ester en cétone puis réduction de celle-ci, ou la réduction de l'ester en aldéhyde qui est ensuite alkylé, ont conduit à une amélioration de l'efficacité et de la sélectivité de cette première étape. Finalement, une réaction d'allylation de l'aldéhyde suivie d'une séquence d'homologation de la double liaison a permis l'obtention de façon hautement stéréosélective des intermédiaires de type 1,3-diols bishomoallyliques. Leur cyclisation en tétrahydrofuranes a été réalisée en présence de dibrome ou de bromure d'iode. Cette réaction présente une excellente diastéréosélectivité en faveur des motifs THF cis-2,5-disubstitués. Enfin, une réaction de déshalogénation radicalaire a conduit, avec un de ces dérivés tétrahydrofuraniques, à un analogue de l'acide nonactique. La voie de synthèse optimisée, en phase homogène, est constituée de neuf étapes, qui permettent la transformation de façon énantiosélective et hautement diastéréosélective d'un ß-cétoester en produit désiré avec un rendement global de 39%. La formation du macrotétrolide a été effectuée selon une stratégie classique de cyclisation d'un tétramère linéaire. Le rendement global de cette séquence est de 15%.

  • Titre traduit

    Synthesis of nonactic acid analogues : formation of an original macrotetrolide


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Several natural products contain the subunit nonactic acid, such as pamamycines, fegrisolide C and nactines. The latest are a familly of macrotetrolides which display antibacterial, insecticidal, antitumor activities. Nonactin is the lowest homologue of the nactines and has received considerable attention from synthetic chemists. However, to the best of our knowledge, only one synthesis of non-natural nonactin analogue has been reported. This work is dedicaded to the preparation of nonactic acid analogues and their cyclisation to form the corresponding macrotetrolides. The strategy is based on three diastereoselective steps : an alkylation / reduction of ester, construction of a tetrahydrofuran unit by eletrophilic cyclisation and finally reduction of halogenated compound under radical conditions. ß-ketoesters were reduced into racemic and enantioselective way to ß-hydroxyesters, then benzylated. The alkylation / reduction key step was then performed under various conditions. Firstly, a one pot reaction led to. ,d-unsaturated alcohols with moderate yield (47%) and selectivity (~ 6:4). Then, we realized this transformation in two steps : alkylation of ester followed by reduction of ketone intermediate or reduction of ester to aldehyde followed by alkylation. In theses two cases,. ,d-unsaturated alcohols were obtained with higher efficiency (65%) and good diastereoselectivity (85:15). Finally, we tried an allylation of the aldehyde to give the homoallylic alcohol with a diastereoselectivity up to 98:2. Homologation of the double bond and protection of the hydroxy group resulted in. ,d-unsaturated ethers which were cyclized stereoselectively into cis-2,5-disubstituted tetrahydrofurans, in the presence of bromine or iodine monobromide. The last key step of reduction under radical conditions lead to the formation of the expected nonactic acid analogue with both good yield and selectivity. To conclude, we have developped a versatile and highly efficient route for the synthesis of nonactic acid analogues, with 39% overall yield in 9 steps only.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 200-202

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  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2007LEMA1008
  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
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  • Cote : 2007LEMA1008
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