Synthèse de pyrroles diversement substitués, approche vers la synthèse d'un analogue hybride de la lavendamycine et de la camptothécine

par Céline Poulard

Thèse de doctorat en Chimie fine

Sous la direction de François Huet.

Soutenue en 2007

à Le Mans .


  • Résumé

    Ce travail méthodologique en série pyrrolique s’inscrit dans un projet de synthèse totale d’un analogue hybride de la lavendamycine et de la camptothécine. Ces deux molécules sont toutes deux inhibitrices de topoisomérase de type I, ce qui leur confère des propriétés anticancéreuses. Cette recherche s’inscrit donc parfaitement dans un des thèmes de recherche du laboratoire visant à synthétiser des nouvelles molécules présentant une activité biologique potentielle. La synthèse de cette nouvelle molécule passe par celle d’un intermédiaire-clé à structure pyrrolique, qui permettra d’atteindre la cible souhaitée par une réaction de Pictet-Spengler, déjà mise au point au laboratoire. Le travail de recherche a donc consisté à construire cet hétérocycle azoté 2,3,4-trisubstitué, d’une part par une -hydroxy lactone accolée au cycle dans les positions 2 et 3, et d’autre part par une chaîne amino-ester en position 4. Le premier chapitre présente les aspects méthodologiques de la synthèse de l’intermédiaireclé, à savoir la construction de la lactone, l’introduction de la chaîne amino-ester puis en dernier lieu la construction du pyrrole en fonction des substituants requis. Afin d’obtenir l’intermédiaire-clé pyrrolique, nous avons envisagé deux stratégies de construction. La première fait l’objet du second chapitre, et envisage la synthèse à partir d’un pyrrole 2,3,4- trisubstitué. Pour cela, nous avons tenté d’introduire un troisième substituant sur un pyrrole 3,4-disubstitué obtenu via le TosMIC, par une réaction de type Vilsmeier-Haack. Ensuite, l’insertion du carbone terminal du TosMIC dans une liaison carbone-halogène avant cyclisation pyrrolique a été tentée. Enfin, nous avons envisagé la synthèse à partir d’un pyrrole 2,3,4-trisubstitué obtenu en une étape via le TosMIC, et présentant un groupement stannylé précurseur de groupe électrophile en position 3. Le troisième chapitre décrit la seconde stratégie qui envisage la construction de l’intermédiaire-clé à partir d’un pyrrole 3,4-disubstitué. Elle met en jeu une fermeture du cycle lactonique sur la position 2 du pyrrole lors de l’ultime étape de la réaction. Pour cela, nous avons mis en jeu des réaction très variées comme une réaction de couplage de Stille ou une réaction d’alkynylation de cétones pour permettre la fonctionnalisation de l’accepteur de Michael avant cyclisation pyrrolique. Mais la voie la plus avancée a consisté à introduire les groupements fonctionnels après cyclisation pyrrolique, par une réaction de cyanosilylation et un allongement de la chaîne. Une ultime étape, inévitable, de déprotection de l’azote du pyrrole aurait pu permettre d’effectuer la fermeture de la lactone souhaitée.

  • Titre traduit

    Synthesis of highly substituted pyrroles, in the way to synthesize an analogue of lavendamycin and camptothecin


  • Résumé

    This methodological work on pyrrole compounds deals with an approach to a total synthesis of an hybrid analogue of lavendamycin and camptothecin. These two molecules, with antitumor activity, are both inhibitors of topoisomerase I. Thus, this study is connected with one of the laboratory’s thematics, which is the synthesis of new molecules with potential biological activity. Our strategy for obtaining the hybride analogue includes the synthesis of a pyrrolic intermediate, as the key-step. Pictet-Spengler reaction, already used in our laboratory in related cases, would allow obtaining the target molecule. This work deals with the building of a 2,3,4-trisubstituted pyrrolic intermediate, on the one hand by via an -hydroxy lactone and on the other hand via an amino-ester chain. The first chapter is devoted to methodological aspects for synthesis of the key-intermediate : lactone building, amino-ester introduction and then pyrrole building, depending on the required substituents. Two strategies were investigated to obtain the pyrrolic key-intermediate. The first one is developped in the second chapter. A possibility to synthesize the suitable 2,3,4-trisubstituted pyrrole would be to firstly prepare a 3,4-disubstituted pyrrole from TosMIC and then to introduce the third substituant by a Vilsmeier-Haack reaction, and we examined it. We also tried to insert the terminal carbon of TosMIC in a carbone-halogen link. We equally prepared a 2,3,4-trisubstituted pyrrole with a stannylated group at 3 position and we examined the possibilities of replacing the latter by the desired group. The third chapter deals with the second strategy in which the target molecule would be obtained from a 3,4-disubstituted pyrrole with a precursor of the lactone moiety at 3 position, then to carry out an intramolecular cyclization reaction towards 2 position. Various reactions were examined such as Stille coupling or ketone alkynylations, in order to fonctionnalize the Michael acceptor before the pyrrolic cyclization. In the most advanced way, introduction of the fonctionnal groups were carried out after the pyrrolic cyclisation, by a cyanosilylation reaction followed by chain extension. The unavoidable last step, for the pyrrole nitrogen deprotection, should have led to the lactone.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 181-188

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  • Bibliothèque : Université du Maine. Service commun de documentation. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2007LEMA1001
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  • Cote : 2007LEMA1001
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