Reactive oxygen species, hepatitis and carcinogenesis initiation : an integrative approach combining transcriptomic and metabonomic profilings

par Adriana Marquez-Quinones

Thèse de doctorat en Ingénieries microbienne et enzymatique

Sous la direction de Jean-Marie François et de Françoise Guéraud.

Soutenue en 2007

à Toulouse, INSA .


  • Résumé

    Oxidative stress and inflammation play an important role in the development of cancer. Animal models, such as LEC rats, which have a mutation related to hepatic copper excretion and develop spontaneously an hepatitis and a subsequent hepatocellular carcinoma, are useful tools to study the relationship between oxidative stress, inflammation and initiation of cancer. Gene expression and metabolic profiles of LEC rats at different stages of hepatitis were compared to those of control LEC rats treated with a copper chelating agent, to evaluate the different gene families and metabolic networks involved in liver inflammation and carcinogenesis initiation. Multivariate statistical analyses coupled to gene ontology classification of transcriptomic data revealed an overrepresentation and an increase in the expression of genes involved in protein metabolism-related functions, mainly proteasome genes, with hepatitis. However, some proteasome activities were decreased at the same time. Involvement of proteasome in hepatitis pathogenesis is a new hypothesis. Metabonomic analyses done on 1H NMR profiles from urine and liver samples allowed to identify some metabolites related to hepatitis development. PLS2 regression was made to determine a canonical relationship between liver metabonomic and transcriptomic data. The linear correlation obtained indicated that both gene expression and metabolic perturbations are closely related face to hepatitis development. These correlated data will help making new hypotheses for mechanisms involved in liver inflammation and cancer. We present here an integrative analysis of hepatitis development and cellular responses due to oxidative stress. Our work shows an original and functional way of analysis that illustrates the power of multivariate statistical tools to explore omic data and to raise rational biological hypothesis

  • Titre traduit

    Espèces réactives de l'oxygène hépatite et initiation du cancer : une approche intégrée qui combine le profilage transcriptomique et métabonomique


  • Résumé

    Le stress oxydant et l’inflammation jouent un rôle important dans le développement du cancer. Les modèles animaux, comme le rat LEC, qui est muté sur un gène en relation avec l’excrétion hépatique du cuivre et qui développe spontanément une hépatite puis un carcinome hépatocellulaire, sont des outils intéressants pour comprendre la relation existant entre inflammation, stress oxydant et initiation du cancer. L’expression des gènes et les profils métaboliques des rats LEC à différentes étapes de l’hépatite ont donc été comparés à ceux de rats LEC contrôles, traités par un chélateur du cuivre, de façon à pouvoir mettre en évidence les familles de gènes et les ensembles métaboliques impliqués dans l’inflammation et l’initiation de la cancérogenèse hépatiques. Les analyses statistiques multivariées, couplées à l’utilisation des bases de données d’ontologie des gènes a permis de mettre en évidence une sur-représentation et une augmentation de l’expression des gènes impliqués dans le protéasome avec l’hépatite. Cependant, certaines activités du protéasome ont été parallèlement diminuées. L’hypothèse de l’intervention du protéasome dans la pathogenèse de l’hépatite est nouvelle. Les analyses métabonomiques réalisées à partir des profils 1H-RMN urinaires et hépatiques ont permis d’identifier des métabolites associés au développement de l’hépatite. De plus, grâce à une régression PLS2, nous avons établi une relation canonique entre les données transcriptomiques et métabonomiques du foie. La relation linéaire obtenue entre les deux jeux de données a montré que l’expression des gènes et les perturbations métaboliques pouvaient être corrélées en fonction du développement de l’hépatite. Ces données corrélées pourront servir à formuler d’autres hypothèses concernant les mécanismes impliqués dans le développement de l’hépatite et du cancer du foie. Ce travail constitue une approche originale et fonctionnelle qui illustre la puissance des analyses statistiques multivariées pour analyser les données provenant des technologies en omique et qui permet de formuler des hypothèses rationnelles

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Informations

  • Détails : 1 vol. (384 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 141-150

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  • Bibliothèque : Institut national des sciences appliquées. Bibliothèque centrale.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2007/896/MAR
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