Optimisation de la synthèse de 3,3-difluoroazétidin-2-ones et de β-aminoesters α,α-difluorés : application à la synthèse d'inhibiteurs du TAFIa

par Nicolas Boyer

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean-Charles Quirion.

Soutenue en 2007

à St Etienne du Rouvray, INSA .


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  • Résumé

    En collaboration avec les Laboratoires Servier, nous présentons la synthèse dune nouvelle famille dinhibiteurs portant un groupe thiol ou carboxyle, développé comme antagoniste du TAFIa en vue dune nouvelle thérapie antithrombotique et thrombolytique. Létape clé de cette synthèse consiste en la formation de motifs O-lactames gem-difluorés. Dans ce but, la synthèse chimio- et stéréosélective de O-aminoesters et de O-lactames gem-difluorés à partir du bromodifluoroacétate déthyle et dimines par réaction de Reformatsky a été étudiée. Linfluence de paramètres réactionnels variés, la nature de lamine et de laldéhyde, la nature de lauxiliaire chiral ont été évaluées. De hauts degrés de stéréosélectivité (jusquà 98%) ont été obtenus pour les gem-difluoro-O-aminoesters et les gem-difluoro-azétidin-2-ones en employant soit le (R)-phénylglycinol soit le (R)-méthoxyphénylglycinol. Nous avons également développé une procédure efficace pour effectuer la synthèse de gem-difluoro-O-lactames racémiques. Ces composés ont été obtenus par réaction de Reformatsky entre le bromodifluoroacétate déthyle et diverses imines de la p-méthoxybenzylamine. La synthèse de gem-difluoro-O-aminoesters racémiques est accomplie par réaction de Gilman-Speeter entre un sel diminium généré selon la procédure de Katritzky et le bromodifluoroacétate déthyle. Après une déprotection efficace de ces gem-difluoro-O-aminoesters et gem-difluoro-O-lactames, nous avons étudié la N-alkylation et la N-acylation pour l'introduction du groupe chélateur du zinc. Ces composés ont été évalués pour l'inhibition du TAFIa. Malheureusement tous ces dérivés n'ont présenté qu'une IC50 supérieure à 33 micromoles.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (330 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 321-330

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  • Bibliothèque : Institut national des sciences appliquées (Rouen Normandie).
  • Disponible pour le PEB
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