Synthèse de N-aminopeptides. Application à la synthèse de nouveaux foldamères

par Anne-Sophie Felten

Thèse de doctorat en Génie des procédés et des produits

Sous la direction de Régis Vanderesse et de Brigitte Jamart-Grégoire.

Soutenue le 07-12-2007

à Vandoeuvre-les-Nancy, INPL , dans le cadre de RP2E - Ecole Doctorale Sciences et Ingénierie des Ressources, Procédés, Produits, Environnement , en partenariat avec Laboratoire de Chimie Physique Macromoléculaire (laboratoire) .

Le président du jury était Yves Chapleur.

Le jury était composé de Régis Vanderesse, Brigitte Jamart-Grégoire, Yves Chapleur, Agnès Delmas, Philippe Legrel.

Les rapporteurs étaient Agnès Delmas, Philippe Legrel.


  • Résumé

    Ce travail décrit la synthèse, l’oligomérisation et l’étude structurale de [alpha-N-amino]mères. En extrapolant une stratégie de synthèse originale d’alpha-hydrazinoacides optiquement purs développée au LCPM nous avons pu obtenir de manière satisfaisante les N-aminodipeptides, précurseurs indispensables à la suite du projet. Nous avons pu montrer que l’activation du partenaire acide impliqué dans la réaction clé de Mitsunobu, habituellement obtenue par l’utilisation du groupement phtalimide, pouvait être avantageusement réalisée par l’introduction d’une fonction hydrazone à caractère fortement électroattracteur. Une extension de cette méthode de synthèse sur résine est un résultat qui constitue une mise en œuvre efficace de la réaction de Mitsunobu en SPS. Les N-aminodipeptides obtenus ont ensuite été engagés dans des réactions d’oligomérisation. Une étude préliminaire en phase liquide a permis de démontrer la faisabilité d’un couplage peptidique classique entre deux unités pseudopeptidiques déprotégées. La suite de l’étude a été effectuée sur phase solide et nous a permis d’obtenir les tous premiers oligomères à squelette alpha-N-aminopeptidique jamais synthétisés à ce jour. Enfin, dans le troisième chapitre, ces oligomères ont été étudiés par modélisation moléculaire et par différentes méthodes spectroscopiques (RMN, IR) qui ont permis de mettre en évidence un repliement par l’établissement de liaisons hydrogène intramoléculaires

  • Titre traduit

    N-aminopeptides synthesis. Toward the synthesis of new foldamers


  • Résumé

    This work describes the synthesis, the oligomerization and the structural study of N-aminopeptides. By extrapolating an original strategy of hydrazinoacids synthesis developed in the LCPM we were able to obtain N-aminodipeptides in high optical purity in a satisfactory way. These compounds were the indispensable precursors in order to continue the project. We were able to show that the activation of the acidic partner involved in the key reaction of Mitsunobu usually obtained by the use of the phtalimide group, could be advantageously realized by the introduction of a hydrazone moiety with strong electron-withdrawing character. An extension of this method on solid support is a result which constitutes an effective application of a Mitsunobu protocol in Solid Phase Organic Chemistry. The N­aminodipeptides thus obtained were studied in reactions of oligomérisation. A preliminary study in liquid phase allowed to demonstrate that a classic peptidic coupling reaction could occur between two pseudopeptidic units. The continuation of the study was made on solid phase and allowed us to obtain the first [alpha-N-amino]peptides never synthesized to this day. Finally, in the third chapter, these oligomers were studied by molecular modelling and various spectroscopic methods (NMR, IR) who allowed to suggest a folding by the establishment of intramolecular hydrogen bonds


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