Etude des intéractions entre les cellules tumorales et l'endothélium vasculaire : rôles des contraintes de cisaillement

par Oualid Haddad

Thèse de doctorat en Biologie du développement et oncogenèse

Sous la direction de Roxana Chotard-ghodsnia et de Alain Duperray.

Soutenue en 2007

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Le processus métastatique se déroule en une séquence d'évènements inter-reliée conduisant à la dissémination de la tumeur dans l'organisme, via la circulation lymphatique ou sanguine. Ce phénomène fait intervenir des interactions entre les cellules tumorales (CT) et l'endothélium vasculaire, essentielles à sa réalisation. En conditions physiologiques, ces interactions ont lieu en présence de l'écoulement sanguin. Cependant, l'influence des forces hémodynamiques sur la dissémination tumorale reste peu caractérisée. L'objectif de cette thèse est d'analyser, d'un point de vue morphologique, biochimique, et moléculaire, l'effet des contraintes de cisaillement sur les interactions entre les CT et les cellules endothéliales (CE), dans un modèle d'étude in vitro. Nos résultats indiquent que l'écoulement module la morphologie et l'étalement des CT, et régule l'expression protéique ainsi que l'activité intracellulaire des CE. De plus, la coculture des CT avec des CE, sous un écoulement modéré ou nul, stimule les CE via l'activation de la voie de signalisation NFKB. Cela induit la surexpression des molécules d'adhérence cellulaire endothéliales, facilitant ainsi l'adhésion et la migration des CT. En revanche, l'application de contraintes élevées, inhibent l'activation des CE induite par la coculture ou par le TNFa, ce qui met en exergue les propriétés anti-inflammatoires des fortes contraintes de cisaillement. Cette thèse démontre pour la première fois, l'existence d'un seuil de contrainte de cisaillement. De part et d'autre de ce seuil, l'écoulement exercerait un effet différentiel sur la morphologie cellulaire, l'expression des protéines membranaires et l'activité intracellulaire. Nos résultats suggèrent également, que la formation des métastases se déroulerait préférentiellement dans les régions de l'organisme où les contraintes de cisaillement sont faibles ou modérées (veines, capillaires, canaux lymphatiques, bifurcations artérielles).


  • Résumé

    Cancer metastasis is a multistep process which involves interactions between Tumor Cells (TC) and Endothelial Cells (EC), and leads to tumoral dissemination through Iymphatic or blood circulation. However, the mechanism by which fluid shear forces modulate tumoral dissemination remains still uncIear. The goal of this thesis was to analyze morphological, biochemical and molecular effects of shear stress on TC-EC interactions, using an original in vitro assay. Our results indicated that shear stress level modulated TC morphology and spreading, and regulated protein expression and intracellular activity in ECs. Furthermore, the coculture of TCs with ECs under moderate flow or static conditions, up-regulated endothelial cell adhesion molecules via NFKB activation. This, in tum, enhanced TC adhesion and transmigration through ECs. Ln contrast, high shear stress totally abolished the stimulation of ECs induced by coculture or by pro-inflammatory agents, demonstrating the anti-inflammatory properties ofhigh shear stress. This work suggests for the first time, the existence of a shear stress threshold with differential effects on cell morphology, protein expression and the activation of signaling pathways. These findings partially explain why low shear regions (veins, capillaries, bifurcations ofarteries, lymphatic vessels) are prone to metastasis, unlike the relatively anti-inflammatory high shear regions.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. ( 136 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 245 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS07/GRE1/0287/D
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible sous forme de reproduction pour le PEB
  • Cote : TS07/GRE1/0287
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.